Наиболее простое и вместе с тем достаточно полное определение понятия «хромосомная болезнь», по мнению члена-корреспондента АМН СССР А. А. Прокофьевой-Бельговской, следующее: болезнь, причиной которой является нарушение числа или структуры хромосом.
В наследственной патологии хромосомные болезни занимают особое место. Они обусловлены мутацией в хромосомах или геноме в половых клетках одного из родителей, в результате которой происходят различные хромосомные перестройки, отмечается удвоение или утрата целых хромосом или их отдельных сегментов. В отличие от других наследственных болезней хромосомные нарушения, за редким исключением, не передаются следующему поколению либо из-за ранней гибели таких больных, либо в результате их сниженной фертильности (способность организма производить потомство) и бесплодия.
В настоящее время описано более 70 различных хромосомных синдромов. Остановимся только на некоторых из них.
Болезнь Дауна. Одной из наиболее частых хромосомных аномалий является болезнь Дауна, которая у новорожденных детей встречается в среднем с частотой 1 :800. Клинические признаки болезни известны очень давно, но причина ее раскрыта только в 1959 г., когда при цитогенетическом исследовании в кариотипе больного была обнаружена дополнительная маленькая акроцентрическая хромосома, а именно хромосома 21. Наряду с необычным внешним видом таких детей (косое направление глазных щелей, широкая переносица, наличие кожной складки у внутреннего угла глава, деформированные уши, искривленные мизинцы и др.) у 50% больных имеются пороки развития различных внутренних органов (пороки сердца, отсутствие анального отверстия, атрезия пищевода и др.), несостоятельность иммунологической системы. Эти больные часто и тяжело болеют различными простудными заболеваниями, воспалением легких, кишечными инфекциями и нередко погибают в раннем возрасте, но часть из них живет достаточно долго. Дети с синдромом Дауна значительно отстают в психическом развитии, должны посещать специализированные детские учреждения и редко могут усвоить программу даже специальной школы.
С помощью дифференциальных методов окрашивания можно в некоторых случаях болезни Дауна выявлять родительское происхождение дополнительной хромосомы 21, если иметь образцы кариотипов больного ребенка и его обоих родителей.
Кроме полной трисомии, при которой все клетки больного содержат аномальный набор, существует мозаичная форма болезни, когда часть клеток нормальна. Эта форма образуется внутриутробно на ранних стадиях дробления зиготы. Клинические признаки в этом случае менее выражены.
Хромосомные мутации возникают под действием многих факторов, вызывающих разрывы нитей ДНК в хромосомах, нерасхождение генетического материала в процессе деления клетки. Наряду с обычными мутагенными факторами, такими как ионизирующее излучение, алкилирующие соединения и химические мутагены, определенную роль играют и некоторые вирусы.
Одной из доказанных в настоящее время причин, ведущих к нерасхождению хромосом, является возраст матери.
По данным многих ученых, в том числе и данным нашей лаборатории, дополнительная хромосома в 70% случаев имеет материнское, а в 30% отцовское происхождение. Это, с одной стороны, свидетельствует о том, что нарушения могут происходить и в сперматогенезе, с другой, нацеливает на более направленное изучение особенностей кариотипа родителей и других причин, влияющих на возникновение хромосомных нарушений в мейозе.
Проведенный нами анализ возрастной структуры женщин, имеющих детей с болезнью Дауна, показал, что риск рождения больного ребенка существенно возрастает после достижения женщиной 35 лет. По расчетным данным, для женщин после 45 лет вероятность родить ребенка с болезнью Дауна в 16 раз выше, чем для женщин 20—24 лет. Учитывая, что в 30% случаев возникновение болезни Дауна у ребенка обусловлено нерасхождением отцовских хромосом, следует полагать, что и возраст отца может иметь значение.
Какие же причины появляются с возрастом?
Общеизвестно, что состояние здоровья потомства зависит от возраста родителей. Репродуктивной функции организма присущи общебиологические законы фазности: развитие, зрелость и увядание. Поэтому естественно, что вероятность рождения неполноценного потомства более велика в период становления и особенно в период угасания репродуктивной функции. По мере старения половых клеток в них, с одной стороны, накапливаются мутации, с другой, снижается интенсивность репарации мутационных повреждений, снижается резистентность к экзогенным и эндогенным факторам. Некоторые авторы одну из причин повышения хромосомных аберраций с возрастом видят в изменении режима половой жизни, при котором наступает «перезревание» яйцеклетки от момента полного созревания до образования зиготы; подобным же образом может быть и «перезревание» сперматозоидов.
Далее, некоторые исследователи подчеркивают, что с возрастом имеет место снижение иммунного эффекта, при котором пораженный плод реже абортируется, чем у молодых матерей.
Незначительная часть случаев болезни Дауна обусловлена транслокацией у одного из родителей хромосомы 21 на другую хромосому, что во много раз увеличивает возможность образования трисомии 21 у потомства.
Несмотря на то что частота рождения детей с трисомией 21 у женщин молодого возраста составляет около 1:1000, общее число больных детей у молодых оказывается значительным, так как в последние 10 лет почти 46% женщин рожает в возрасте до 24 лет.
Синдромы Патау и Эдвардса. В 1960 г. были установлены причины еще двух синдромов множественных пороков развития. Синдром Патау, обусловленный наличием в кариотипе дополнительной акроцентрической хромосомы 13, и синдром Эдвардса, при котором обнаружена «лишняя» хромосома 18. Трисомия 18 встречается с частотой 1:4500 новорожденных, а трисомия 13 значительно реже—1:14500. Для синдрома Патау характерны микроцефалия (маленькая голова), расщелина верхней губы и нёба, шестипалость, врожденный порок сердца и пороки развития других внутренних органов.
При синдроме Эдвардса обычно имеется задержка внутриутробного развития, и дети при доношенной беременности рождаются незрелыми: с малой массой и ростом и другими признаками недоразвития. Для них характерны неправильная форма черепа, деформированные уши, маленькие глазные яблоки, маленький рот и нижняя челюсть, сгибательная контрактура пальцев кисти, неправильная форма стопы, напоминающая качалку; часто у больных обнаруживается порок сердца, нарушения развития мочевыделительной системы, атрезия (врожденное недоразвитие или отсутствие) пищевода.