Болезни, обусловленные хромосомными мутациями (часть 1)

date30.07.2014 "Наследственность и здоровье человека" authorАвтор: Е.Ф. Давиденкова

Наиболее простое и вместе с тем достаточно полное определение понятия «хромосомная болезнь», по мнению члена-корреспондента АМН СССР А. А. Прокофьевой-Бельговской, следующее: болезнь, причиной которой является нарушение числа или структуры хромосом.

В наследственной патологии хромосомные болезни занимают особое место. Они обусловлены мутацией в хромосомах или геноме в половых клетках одного из родителей, в результате которой происходят различные хромосомные перестройки, отмечается удвоение или утрата целых хромосом или их отдельных сегментов. В отличие от других наследственных болезней хромосомные нарушения, за редким исключением, не передаются следующему поколению либо из-за ранней гибели таких больных, либо в результате их сниженной фертильности (способность организма производить потомство) и бесплодия.

В настоящее время описано более 70 различных хромосомных синдромов. Остановимся только на некоторых из них.

Болезнь Дауна. Одной из наиболее частых хромосомных аномалий является болезнь Дауна, которая у новорожденных детей встречается в среднем с частотой 1 :800. Клинические признаки болезни известны очень давно, но причина ее раскрыта только в 1959 г., когда при цитогенетическом исследовании в кариотипе больного была обнаружена дополнительная маленькая акроцентрическая хромосома, а именно хромосома 21. Наряду с необычным внешним видом таких детей (косое направление глазных щелей, широкая переносица, наличие кожной складки у внутреннего угла глава, деформированные уши, искривленные мизинцы и др.) у 50% больных имеются пороки развития различных внутренних органов (пороки сердца, отсутствие анального отверстия, атрезия пищевода и др.), несостоятельность иммунологической системы. Эти больные часто и тяжело болеют различными простудными заболеваниями, воспалением легких, кишечными инфекциями и нередко погибают в раннем возрасте, но часть из них живет достаточно долго. Дети с синдромом Дауна значительно отстают в психическом развитии, должны посещать специализированные детские учреждения и редко могут усвоить программу даже специальной школы.

С помощью дифференциальных методов окрашивания можно в некоторых случаях болезни Дауна выявлять родительское происхождение дополнительной хромосомы 21, если иметь образцы кариотипов больного ребенка и его обоих родителей.

Кроме полной трисомии, при которой все клетки больного содержат аномальный набор, существует мозаичная форма болезни, когда часть клеток нормальна. Эта форма образуется внутриут­робно на ранних стадиях дробления зиготы. Клинические признаки в этом случае менее выражены.

Хромосомные мутации возникают под действием многих факторов, вызывающих разрывы нитей ДНК в хромосомах, нерасхождение генетического материала в процессе деления клетки. На­ряду с обычными мутагенными факторами, такими как ионизирующее излучение, алкилирующие соединения и химические мутагены, определенную роль играют и некоторые вирусы.

Одной из доказанных в настоящее время причин, ведущих к нерасхождению хромосом, является возраст матери.

По данным многих ученых, в том числе и данным нашей лаборатории, дополнительная хромосома в 70% случаев имеет материнское, а в 30% отцовское происхождение. Это, с одной стороны, свидетельствует о том, что нарушения могут происходить и в сперматогенезе, с другой, нацеливает на более направленное изучение особенностей кариотипа родителей и других причин, влия­ющих на возникновение хромосомных нарушений в мейозе.

Проведенный нами анализ возрастной структуры женщин, имеющих детей с болезнью Дауна, показал, что риск рождения больного ребенка существенно возрастает после достижения женщиной 35 лет. По расчетным данным, для женщин после 45 лет вероятность родить ребенка с болезнью Дауна в 16 раз выше, чем для женщин 20—24 лет. Учитывая, что в 30% случаев возникновение болезни Дауна у ребенка обусловлено нерасхождением отцовских хромосом, следует полагать, что и возраст отца может иметь значение.

Какие же причины появляются с возрастом?

Общеизвестно, что состояние здоровья потомства зависит от возраста родителей. Репродуктивной функции организма присущи общебиологические законы фазности: развитие, зрелость и увядание. Поэтому естественно, что вероятность рождения неполноценного потомства более велика в период становления и особенно в период угасания репродуктивной функции. По мере старения половых клеток в них, с одной стороны, накапливаются мутации, с другой, снижается интенсивность репарации мутационных по­вреждений, снижается резистентность к экзогенным и эндогенным факторам. Некоторые авторы одну из причин повышения хромосомных аберраций с возрастом видят в изменении режима половой жизни, при котором наступает «перезревание» яйцеклетки от момента полного созревания до образования зиготы; подобным же образом может быть и «перезревание» сперматозоидов.

Далее, некоторые исследователи подчеркивают, что с возрастом имеет место снижение иммунного эффекта, при котором пораженный плод реже абортируется, чем у молодых матерей.

Незначительная часть случаев болезни Дауна обусловлена транслокацией у одного из родителей хромосомы 21 на другую хромосому, что во много раз увеличивает возможность образования трисомии 21 у потомства.

Несмотря на то что частота рождения детей с трисомией 21 у женщин молодого возраста составляет около 1:1000, общее число больных детей у молодых оказывается значительным, так как в последние 10 лет почти 46% женщин рожает в возрасте до 24 лет.

Синдромы Патау и Эдвардса. В 1960 г. были установлены причины еще двух синдромов множественных пороков развития. Синдром Патау, обусловленный наличием в кариотипе дополнительной акроцентрической хромосомы 13, и синдром Эдвардса, при котором обнаружена «лишняя» хромосома 18. Трисомия 18 встречается с частотой 1:4500 новорожденных, а трисомия 13 значительно реже—1:14500. Для синдрома Патау характерны микроцефалия (маленькая голова), расщелина верхней губы и нёба, шестипалость, врожденный порок сердца и пороки развития других внутренних органов.

При синдроме Эдвардса обычно имеется задержка внутриутробного развития, и дети при доношенной беременности рождаются незрелыми: с малой массой и ростом и другими признаками недоразвития. Для них характерны неправильная форма черепа, деформированные уши, маленькие глазные яблоки, маленький рот и нижняя челюсть, сгибательная контрактура пальцев кисти, неправильная форма стопы, напоминающая качалку; часто у больных обнаруживается порок сердца, нарушения развития мочевыделительной системы, атрезия (врожденное недоразвитие или отсутствие) пищевода.