Имунная защита

Наши иммунные возможности. Опухолевые антигены Открытие диагностической реакции Иммуно-эиидемиология СПИД и рак Надежды иммунологов.

В настоящей главе мы остановимся в основном на роди иммунной системы в возникновении и развитии злокачественных опухолей. Что касается иммунотерапии, то мы осветим этот вопрос в главе «Химио- гормоно- и иммунотерапия опухолей».

Иммунологический ответ организма на всех этапах возникновения и развития опухолевого роста изучен н описан. Этот ответ как в зоне развития опухоли, так и во всем организме специфичен: мобилизуется потенциал защиты — возникают противоопухолевые антитела. Появившиеся в крови больного опухолевые антигены вызывают к жизни образование специфических антител.

Кто же наши основные помощники в этой борьбе против болезней, где таятся резервы самозащиты организма, как их сохранить и активизировать?

Иммунологический статус людей различен. Имеется несколько типов иммунного статуса: нормальный, стимулированный пороговый, стимулированный с дефицитом ферментов и супрессивный. Было определено, что стимулированная пороговая, стимулированная с дефицитом и супрессивная реакции могут рассматриваться как возможные эндогенные факторы онкологического риска.

А это значит, что снижение иммунной защиты под влиянием курения и алкоголя уже само по себе повышает риск некоторых заболеваний, в частности рака. Даже различие количества лейкоцитов и лимфоцитов у курящих и некурящих — свидетельство реакции организма на никотин. Вначале число лейкоцитов у курящих повышается, а затем снижается. Это означает ослабление защитных сил. Если при этом действуют еще производственные факторы, то риск возникновения опухолевого роста еще значительнее.

При исследовании, проведенном в Вильнюсе в Институте онкологии Минздрава Литовской ССР, выявились значительные изменения традиционных иммунологических показателей при курении и употреблении алкоголя. Наиболее подавленное состояние естественной иммунной защиты организма выражено у мужчин.

Более определенный иммунологический дисбаланс у мужчин по сравнению с женщинами был выявлен при воздействии на иммунную систему не только отрицательных факторов быта, но и вредных производственных факторов. Особенно четко это прослеживается при возрастном ослаблении иммунной функции.

Способствует ли снижение иммунных резервов организма возникновению опухолевого роста? К сожалению, похоже, что это так. Более того, ленинградский онколог-эндокринолог профессор В. М. Дильман показал: для создания условий, способствующих развитию рака, не обязательно действие вирусов или химических канцерогенов. Иногда здесь достаточно изменения метаболизма, связанного с процессами старения и дисбалансом гормонов на фоне нарушения иммунной системы.

Особая роль в системе иммунологической защиты организма принадлежит лимфоцитам, в частности Т-лимфоцитам.

Насколько дифференцированы защитные силы? Существует ли специфический противоопухолевый иммунитет?

Оказывается, да. Наличие противоопухолевого иммунитета было установлено одновременно исследователями многих стран сравнительно недавно. Родилось специальное направление в онкологии — иммунология опухолей. Решающим при этом был тот факт, что, как уже говорилось, в раковых клетках у животных и у человека удалось найти специфические антигены. Этим опухолевые клетки отличаются от здоровых.

Главная идея иммунотерапии — использование на практике возможностей иммунного ответа. В организме действуют две системы иммунной защиты: клеточный иммунитет, обусловленный тимусзависимыми лимфоцитами (Т-лимфоцитами), макрофагами, клетками-киллерами, и гуморальный иммунитет, связанный с В-клетками, мо-ноклональными антителами и другими компонентами.

Природа неохотно раскрывает свои тайны. Но исследователи и здесь сумели отвоевать уже немало позиций. Так, было расшифровано поведение Т-клеток, играющих в этой системе особую роль. Сегодня известны три группы Т-клеток: цитотоксические, клетки-хелперы и клетки-супрессоры. Цитотоксические могут прямо или опосредованно разрушать клетки, несущие инородные антигены. У человека эти клетки способны отторгать трансплантаты. Клетки-хелперы обеспечивают адекватный ответ В-лимфоцитов на действие антигенов. Клетки-супрессоры коррелируют деятельность цитотоксических Т-клеток, функцию В-клеток и макрофагов.

Иммунный ответ организма на развитие опухоли в ряде случаев можно регистрировать задолго — за 3 или даже за 5 лет до клинического ее проявления. Проведение подобных исследований в группах повышенного риска позволяет выделить лиц, подлежащих особенно строгому наблюдению. Возможна разработка комплекса мероприятий, предупреждающих развитие опухолей у этой категории.

Показано, что повреждение лимфатической системы способствует возникновению злокачественных опухолей В США было сделано сообщение, что риск заболевания злокачественными опухолями повышается улиц, у которых подсажена почка от другого человека. В чем же дело? Оказывается, люди с пересаженной почкой ежедневно принимают лекарство, которое подавляет их иммунный аппарат, иначе чужеродная ткань была бы отторгнута организмом. В результате у людей с пересаженной почкой опухолевые заболевания развиваются в 6 раз чаще, чем у представителей тех же возрастных, половых и социальных категорий, не перенесших подобной операции.

Итак, состояние иммунной системы во многом определяет «успех» развития опухоли в организме. Если иммун пая система ничем не повреждена, считают многие исследователи, то клетки (в основном это лимфоциты) обычно распознают и уничтожают образовавшийся очаг опухоли.

При иммунодепрессии, как уже было упомянуто, препятствий для образования злокачественных опухолей не возникает. Английский журнал «Канцер» сообщает, что У 6000 пациентов, проживших более двух лет после пересадки им почки и получавших лекарства, подавляющие иммунную систему органов (так называемые иммунодепрессанты), лимфома развивалась в 35 раз чаще, а ретикулосаркома — в 350 раз чаще по сравнению с контролем. Рак кожи губы у таких людей появлялся в 4 раза чаще и другие виды рака — в 2,5 раза чаще, чем у здоровых.

В последнее время возникла новая проблема, над решением которой бьются ученые многих стран. Речь идет о СПИДе — заболевании, как известно, зарегистрированном в некоторых районах Африки, в США, в ряде стран Европы и Азии.

СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита — открыт совсем недавно, в 1981 г. Эту болезнь называют «чумой XX века», «болезнью будущего», «угрозой цивилизации». На сегодня справедлива оценка опасности СПИДа, превышающая опасность рака. Есть данные, позволяющие проследить их некоторую взаимосвязь.

Так, лица — носители СПИДа, по наблюдениям исследователей, нередко становятся жертвами некоторых опухолей, в частности саркомы Капози. А это последнее заболевание наблюдалось и раньше в некоторых районах Экваториальной Африки.

Случайно ли это совпадение? Вряд ли. Скорее, можно предположить, что и там имела место иммунодепрессия. Частота злокачественных новообразований среди лиц с некоторыми формами врожденных иммунодефицитов в сотни раз выше, чем в среднем в популяции.

Были получены новые данные в отношении связи СПИДа с воздействием некоторых других вирусов, в частности ретровируса, на человека и в эксперименте на животных. Академик АМН СССР Б. А. Лапин на IV съезде онкологов в 1986 г. отметил, что СПИД относительно часто сопровождается возникновением не только злокачественных новообразований типа саркомы Капози, но и злокачественных лимфом. Еще более часто эти заболевания встречаются при наличии вируса СПИДа у различного вида приматов Старого Света. У последних, по-видимому, в связи с особенностями экологии заболевание распространяется в виде вспышек, сопровождаясь значительно более частым возникновением лимфом не-ходжкинского типа, новообразований, напоминающих морфологически саркому Капози, ретроперитонеального фиброматоза или гистиоцитоза, могущих в части случаев приобретать характер злокачественного процесса.

Обычно мы говорим, что иммунная система служит защите. Но оказывается, есть ситуации, когда иммунная система не отторгает, а, наоборот, оберегает чужое. Примером является создание режима максимального благоприятствования плоду во время беременности. Академик АНМ СССР Н. В. Васильев в 1985 г. на совещании директоров онкологических институтов СССР указывал, что «иммунологический парадокс беременности» связан, по-видимому, с торможением ряда звеньев иммунной системы матери. Однако, как отмечал автор, полного иммуно­логического разоружения не происходит, поскольку в период вынашивания плода материнский организм нуждается в достаточно надежной противоинфекционной защите.

Ну а как же все-таки появляются опухолевые ткани в случаях, когда нет тотальной иммунодепрессии?

Л. Н. Мкртчян высказал оригинальную мысль о том, что с появлением опухолевых клеток вокруг них образуется своего рода блокада — откладывается фибрин, который задерживает Т-клетки, готовые атаковать опухолевые клетки. Как правило, лимфоцит нападает на раковую клетку и разрушает ее. Значит, надо создавать условия, при которых Т-лимфоциты должны иметь прямой доступ к раковым клеткам, и этого можно добиться, по мнению Л. Н. Мкртчяна, с помощью лекарственных средств, разрушающих фибриновую защиту опухоли. Это новая идея.

Противоопухолевый иммунитет, как показали научные исследования ученых многих стран, оказался эффективным в ряде случаев для диагностики и лечения. Но еще далеко не все в этом плане использовано. Определенные надежды возлагают ученые и на профилактическую роль иммунитета в борьбе против опухолей.

Ученик Л. А. Зильбера профессор Г. И. Абелев сформулировал ряд общих принципов, которые имеют первостепенное значение для понимания антигенной структуры опухолей, возможностей их иммунодиагностики и иммунотерапии. Он отнес к ним возникновение опухоли из одной клетки (моноклональность), происхождение опухоли из клеток-предшественников соответствующей ткани, сохранение опухолью направления и уровня дифференцировки клетки-предшественницы, наличие в опухолях вирусного происхождения полипептидов, кодируемых вирусным геномом.

Возникновение опухолевых клеток из клеток-предшественниц определенной ткани ведет к появлению в них антигенов. Это альфа-фетопротеин при опухолях печени и яичка, раково-эмбриональный антиген при опухолях кишечника, «общий» антиген острых лимфатических лейкозов, трофобластический антиген при хориопэпителиомах и др.

Итак, антигены! Они стали новой надеждой онкологии и все шире используются в клинической практике не только для клинической диагностики, но и для оценки эффективности лечения.

Историческая справедливость требует прежде всего рассказа о нервом открытии.

Г. И. Абслсву с сотрудниками удалось доказать, что раковые клетки печени животных вырабатывают и выделяют в кровь специфический белок — эмбриональный альфа-глобулин. Интересно, что этот белок свойствен внутриутробному развитию животного, но никогда не встречается у здоровых взрослых особей. Наблюдения, казалось бы имели чисто теоретическое значение, когда Г. И. Абелев доложил о них на VIII Международном противораковом конгрессе в Москве. Но уже через год профессор Ю. С. Татаринов в Астрахани обнаружил эмбриональный белок у людей, больных первичным раком печени.

Так совместными трудами двух советских ученых был открыт метод распознавания первичного рака печени у человека. Метод оказался простым и для больного совершенно безболезненным. До появления этого метода диагностика рака печени была исключительно трудной.

Возможности выявления заболевания расширились, но возникло много новых вопросов. Всегда ли при раке печени появляется этот белок в крови? На какой стадии заболевания он может быть обнаружен и есть ли он при других формах злокачественного роста? Большая группа исследователей в нескольких институтах нашей страны — профессора Г. И. Абелев, Ю. С. Татаринов, Н. Н. Переводчикова, Н. А. Краевский, а также профессор Грабар с сотрудниками из Национального института исследования рака во Франции углубленно исследовали эту проблему.

То, что было доступно в условиях эксперимента, требовало доказательств на практике. Известно, что в ряде районов Центральной Африки первичный рак печени встречается часто. И вот с 1967 г. в шести африканских странах и в Сингапуре было начато исследование, организованное Международным агентством по изучению рака в Лионе. Проект исследования утвердила Всемирная организация здравоохранения. Сыворотка крови, получаемая у больных в этих странах, направлялась для анализа в Москву, Астрахань и Париж. Наряду с этим изучалась ткань печени при хирургических вмешательствах. Широкий международный эксперимент был проведен с успехом и подтвердил первоначальные выводы.

Еще один фронт исследований, на котором начато использование иммунологического метода,— изучение эпидемиологии злокачественных опухолей.

Во время встреч онкологов СССР и США в 80-е гг. определялись новые пути изучения вирусной иммуноэпидемиологии. На совместном совещании ученых двух стран в качестве объектов пристального изучения были названы рак молочной железы и рак матки.

Речь идет уже не только об иммунодиагностике и иммунотерапии, но и об использовании иммунологических реакций при комплексных эпидемиологических исследованиях. В нашей лаборатории эпидемиологии ВОНЦ АМН СССР мы развивали это направление и получили некоторые результаты при изучении первичного рака печени на различных территориях СССР, особенно среди алкоголиков.

Новые возможности в иммунодиагностике рака созданы методом гибридом — гибридных клеток, позволяющих выявлять тончайшие антигенные отличия между опухолевой и нормальной тканью и получать абсолютно специфические моноклональные антитела к опухолевым и дифференцированным антигенам. Современная иммунодиагностика опухолей перестраивается на основе моноклональных антител. В ВОНЦ АМН СССР успешно ведутся работы по получению моноклональных антител к антигенам, имеющим иммунодиагностическое значение.

Новое направление в этой области — обнаружение первичного очага опухоли и ее метастазов с помощью антител, меченных радиоактивными изотопами. Новый симбиоз — содружество антител и изотопов — дает немало надежд в деле развития клинической онкологии.

Мы видим, что иммунологические исследования уже сейчас используются на многих фронтах онкологической науки и практики. Однако эти работы практически только начаты. По-видимому, в ближайшие годы поиск и обнаружение методов повышения иммунной защиты против опухолей значительно улучшат возможности профилактики, Диагностики и лечения ряда форм опухолей.