Пути познания причин

Многовековая загадка. Теории и гипотезы. Вклад Вирхова. Отечественные ученые о причинах рака. Сближение вирусогенетической теории и теории химических канцерогенов. Полиэтиологическая теория Н. Н. Петрова.

На протяжении веков исследователи сетовали, что вопрос о причинах возникновения рака остается открытым. Известный русский врач В. В. Подвысоцкий в 1908 г. с горечью писал: «И проклятый, угнетающий своей нерешенностью вопрос о том, почему происходит рак и любая другая злокачественная бластома, что побуждает клетки к безостановочному размножению, остается все-таки без ответа».

Не получено однозначного ответа на этот важнейший для человечества вопрос и в наши дни, хотя в последние десятилетия, бесспорно, достигнут значительный прогресс в изучении причин опухолевого роста. Сегодня ученые склонны считать, что во внешней среде, окружающей человека, нет специфического агента, вещества или существа, которому принадлежала бы монополия вызывать злокачественный рост. Однако с достаточной определенностью можно говорить о совокупности факторов, имеющих решающее значение в возникновении и развитии ряда опухолей. Для многих видов рака комплекс таких условий изучен достаточно глубоко.

И. В. Давыдовский в своей книге «Проблемы причин-, ности в медицине (этиология)» (1962) дал характеристику причинно-следственных связей в патологии: «В сложных биологических явлениях (инфекция, рак, воспаление и т. д.) один-единственный фактор никогда не может быть причиной; он — лишь необходимая часть причины, к тому же не всегда важнейшая. Очевидно, что и этиология как учение о причинах болезней не сводима к какому-либо отдельному фактору (микроб, канцероген и т. д.) или к какому-либо перечню факторов».

Предположений о причинах рака высказывалось множество. Однако подлинно научных гипотез, построенных на строгом анализе достоверных фактов, сравнительно немного.

Более 100 лет назад немецкий патолог Конгейм сформулировал теорию эмбриональных зачатков. Согласно ей на ранних стадиях эмбрионального развития в том или ином участке зародыша образуется больше клеток, чем это необходимо для построения данной части тела. Они превращаются в дремлющие зачатки.

Если теорию Конгейма анализировать с современных позиций, то следует ответить на три вопроса. Первый из них: действительно ли существуют дистопические эмбриональные зачатки, из которых могут расти опухоли? На этот вопрос исследователи отвечают положительно: да, существуют. Второй вопрос: все ли опухоли возникают из таких зачатков? Ответ на него отрицателен. Отрицателен ответ и на третий вопрос: достаточно ли одного факта дистопии эмбрионального зачатка для возникновения опухолей? Правда, толкование Конгеймом этого последнего вопроса во многом близко к нашим сегодняшним взглядам. Конгейм показал, что врожденным является не само новообразование, а предрасположение к нему, т. е. существование клеточных масс, образовавшихся сверх физиологической меры, из которых может развиться опухоль. Он писал: «Что именно дает толчок к возбуждению и наступлению этого развития, обыкновенно ускальзывает от нашего внимания уже потому, что нам неизвестны причины, задерживающие и препятствующие развитию избыточного зачатка. Как много людей, у которых не было ни малейшего развития опухолей, быть может, умирают с зародышами последних. Не в противодействии ли нормальной ткани заключается причина, не допускающая развития ненормальных зачатков?..»

Существовала также теория выключения эпителия, сформулированная Риббертом. Он исключил из теории Конгейма ее основную мысль об обязательном эмбриональном характере опухолевых зачатков, а подчеркнул идею выключения нормальных клеток из их анатомо-физиологических корреляций. Он утверждал, что на различных этапах жизни организма как в эмбриональный период, так и в постэмбриональный под влиянием травм или физических раздражений может произойти такое выключение и тогда клетки становятся злокачественными.

Рибберт сделал один важный теоретический вывод. Он утверждал, что рак растет только «из самого себя», иными словами, только за счет размножения первичной озлокачествившейся клетки, тогда как многие исследователи включали в этот процесс постепенное превращение соседних нормальных клеток в раковые. Согласно основным выводам Рибберта рост и метастазирование в рамках опухолевого процесса резко отличаются от инфекционной патологии.

Большое значение для развития учения о причинах опухолевого роста имели работы немецкого ученого Хансельмана, давшего характеристику опухолевой клетке. Он считал, что это клетка организма, которая отличается особыми свойствами от материнской клетки. Такие особые свойства морфологически проявляются в пониженной дифференциации, а физиологически — в большей самостоятельности данных клеток. Различную степень дифференциации наряду со способностью к самостоятельному существованию Хансельман обозначил термином «анаплазия».

Этот термин сохранил свое значение до сих пор. Оглядываясь на работы, проведенные в XIX в., можно удивляться провидению исследователей. Ведь практически ничего не было известно о генах, но ученые предполагали связь возникновения злокачественных опухолей с неправильным строением и распределением наследственного вещества при клеточном делении.

Исследователи также начали обращать внимание на тот факт, что клетки, превращаясь в раковые, теряли нечто характеризовавшее их специфичность. Речь шла об асимметричном делении клеток — пролиферации. Но что приводит к пролиферации? Какие факторы являются решающими?

На эти вопросы в известной мере отвечает теория крупного немецкого патолога Вирхова. Еще в 1853 г. он опубликовал свою первую работу, посвященную этиологии и патогенезу злокачественных опухолей, а через 30 лет создал теорию хронического раздражения, согласно которой решающими факторами опухолевого роста являются различного рода раздражения. По его наблюдениям, опухоли чаще всего возникают на местах раздражений, воспалений, в рубцах.

Позже Хансельман указал пример прямого формативного раздражения, приводящего к явлениям роста,— увеличение молочных желез при беременности под влиянием половых гормонов. Французский ученый Лакассань описал и проиллюстрировал бурные процессы роста тканей в молочных железах мышей-самцов под влиянием фолликулина. Тот же препарат вызывает гиперпластические изменения в матке, во влагалище, но особенно в гипофизе. Даже синтетическими продуктами, вводимыми под кожу, можно вызвать опухолеподобные пролиферативные изменения в предстательной железе.

Теория раздражения Р. Вирхова родилась под влиянием целого ряда клинических наблюдений, свидетельствовавших о роли внешних раздражений в развитии рака. Вирхов считал, что химические соединения непосредственно ускоряют клеточный рост. Оппоненты Вирхова нередко возражали против этого, считая, что раздражители могут давать лишь косвенный стимул роста.

Придавая основное значение раздражению, главным образом хроническому, Вирхов также не отрицал влияния таких факторов, как наследственность, общее состояние организма, роль нервной системы, питания.

Немецкий ученый Тирш позже показал, что эпителиальные злокачественные опухоли происходят из эпителия, а не из соединительной ткани. Он установил, что соединительная ткань организма к старости подвергается атрофии и теряет способность противодействовать врастанию в нее эпителия, сохранившего способность к размножению. Таким образом, продолжая развивать идеи Вирхова, Тирш внес существенный вклад, определив роль соединительной ткани в опухолевом росте.

Много споров о роли внешних факторов и физиологии самой клетки возникло в связи с сообщением немецкого ученого Фишер-Вазельса. Согласно его концепции опухолевый процесс может быть вызван различными внешними и внутренними факторами и развиваться двумя путями Один из них — возникновение опухолей из эмбрионального зачатка, который превращается в настоящую опухоль из-за присоединяющегося местного повреждения или местного регенерационного раздражения либо вследствие особых изменений в организме, создающих для злокаче­ственного роста благоприятный фон (диспозиция). Другой путь — развитие опухоли на основе повторяющегося местного регенеративного процесса, вследствие чего образуется реактивный опухолевый зачаток, который превращается в настоящую опухоль опять-таки в результате присоединения повреждения, продолжающегося раздражения или особых общих изменений, наступающих в организме. Общая преддиспозиция приобретается по наследству или создается под влиянием внешних факторов (деготь, рентгеновские лучи, паразиты и т. п.)

Фишер-Вазельс считал, что самым уязвимым периодом в жизни каждой клетки является период регенерации. Именно в этот период малодифференцированные размножающиеся клетки могут стать основой для развития злокачественных опухолей. Повреждение различными канцерогенными веществами при общем и местном предрасположении приводит к злокачественному росту. По его мнению, оно происходит за счет изменения ядерного вещества клетки. Фишер-Вазельс выдвинул ряд важных положений, своего рода законов, характеризующих патогенез злокачественного роста. Это закон латентного периода в развитии рака, закон первичного тканевого повреждения с последующей длительной регенерацией, закон образования опухолевого зачатка с последующей малигнизацией (озлокачествлением). При этом он постоянно подчеркивал роль общей диспозиции организма к появлению злокачественного роста. Основные работы Фишера-Вазельса были опубликованы в 20-х гг. нашего века и практически в какой-то степени являлись развитием теории раздражения Вирхова.

В науке не раз повторялась ситуация, когда та или иная теория была кем-то опровергнута, но на новом витке возвращалась к жизни. В 1937 г. А. А. Богомолец писал: «Мы возвращаемся в настоящий момент к вирховской теории раздражения, наполненной целым рядом новых данных, главным образом данных экспериментальной онкологии».

Работы советского ученого Л. М. Шабада и американского исследователя Хюппера способствовали дальнейшему развитию теории Вирхова с учетом новых данных, полученных с помощью современных методов исследования.

Важным этапом в развитии онкологии стали работы немецкого биохимика Варбурга, суть которых сводилась к следующему. В спокойном состоянии все ткани производят особое гликолитическое действие, причем некоторые клетки обнаруживают его в более сильной степени, другие лишены его совсем. Если такая разнородная группа клеток подвергнется кислородному голоданию (что бывает при нарушении питания из-за травмы, склероза, сдавления, инфекции), то клетки, не способные к гликолизу, погибают от недостатка кислорода, а гликолизующие клетки могут жить. При длительном недостатке свободного дыхания эти клетки становятся, как он писал, высокоэнергетическими — злокачественными.

Варбург, таким образом, считал, что непосредственной причиной рака является необратимое нарушение дыхания клеток.

В 1935 г. немецкий ученый Дитрих, обобщая накопленный наукой опыт, утверждал, что возникновение опухолей обусловливают следующие факторы:

общая опухолевая диспозиция, или опухолевая конституция;

местная закладка опухолевого зачатка, причину которой нужно искать в определенных изменениях ткани до начала опухолевого роста (эти изменения зависят от нарушения задерживающих рост влияний или от воздей ствия моментов, стимулирующих рост);

превращение клеток зачатка в опухолевые, клеточная мутация, или катаплазия, которая проявляется в потере зависимости от воздействия всего организма.

Это мнение подтверждается. В 50—60-х гг. Р. Е. Кавецкий пришел к выводу, что опухолевый рост — это проявление нарушения регуляции процессов клеточного деления и дифференциации. Вызвано это может быть как изменением внутриклеточной регуляции функции генов, так и процессами вне самой клетки. Большое значение при этом имеет нейроэндокринная регуляция.

Академик А. А. Богомолец и его школа показали, что важный фактор преддиспозиции к раку — недостаточность физиологической системы соединительной ткани.

Р. Е. Кавецкий, ученик А. А. Богомольца, развивая идеи учителя, выявил тесные связи процесса опухолеобразования с состоянием организма. Оказалось, что опухолевые клетки образуются в организмах, где ослаблен иммунологический надзор и где гуморальные реакции имеют некоторые особенности. Р. Е. Кавецкий указывал на двухэтапность и недостаточность в этих организмах таких реакций. При этом он придавал особое значение иммуно-депрессивным действиям канцерогенных факторов любой природы. Р. Е. Кавецкий пришел к выводу, что вначале на ткани действуют определенные химические или лучевые факторы. Они непосредственно влияют на клеточные и внутриклеточные мембраны, изменяют тесно связанные с этими мембранами рибосомы и нарушают функцию регуляции генов, особенно передачу информации от РНК на ДНК. Это приводит к изменению в самом генетическом аппарате клетки, а отсюда и к нарушению синтеза белка. И все это происходит на фоне угнетения реактивности организма, нарушения гормональных регуляций.

В 1955 г. академик АМН СССР Л. Ф. Ларионов разработал трофическую теорию злокачественного роста. Он подчеркивал, что этот процесс невозможен без предварительных предопухолевых изменений в тканях. Малигнизация тканей может наступить в результате расстройства взаимоотношений между регенерационными системами организма и тканями, патологически измененными под влиянием длительного воздействия на них различных вредных агентов.

Эта теория происхождения рака не противоречит полиэтиологической теории Н. Н. Петрова, получившей широкое признание онкологов на XIII Международном противораковом конгрессе в Москве (1962 г.). «Преимущество полиэтиологической теории лежит в том,— писал Н. Н. Петров задолго до конгресса,— что она не приписывает монопольной производящей роли для онкогенеза ни одной из обнаруживаемых в отдельных случаях причин — физической, химической или биологической». Тогда же Н. Н. Петров высказал мысль, что злокачественные клетки происходят от нормальных клеток и отличаются от них своими толчкообразно появляющимися автономными биологическими свойствами, которые они передают своим прямым потомкам. Такое приобретение новых, чаще всего необратимых, наследственно передаваемых жизненных свойств называется мутацией. Обыкновенно под этим термином разумеют результаты изменения наследственных свойств генов, т. е. частиц ядерных образований — хромосом. Это было поистине пророчество в развитии учения об опухолях.

В 1976 г. исполнилось 100 лет со дня основания экспериментальной онкологии. В 70-х гг. прошлого века русский ветеринарный врач М. А. Новинский произвел первую успешную трансплантацию злокачественной опухоли в эксперименте на собаках. Краткое сообщение об этом было опубликовано на русском и немецком языках в 1876 г., а полное изложение всех материалов приведено в диссертации, защищенной им в мае 1877 г. на соискание ученой степени магистра ветеринарных наук.

Трансплантация опухолей у животных создала основу для успешного развития экспериментальной онкологии. За прошедшие 100 лет она превратилась в самостоятельную отрасль науки, имеющую свои методы и успешно разрабатывающую фундаментальные проблемы механизмов канцерогенеза и опухолевого роста, этиологии и профилактики злокачественных новообразований.

Большой вклад в развитие экспериментальной онкологии был сделан академиком АМН СССР А. Д. Тимофеевским. Он показал возможность нормализации морфологической картины опухолевых клеток в культуре тканей при определенных условиях. В то же время он признавал возможность изменчивости опухолевых клеток под влиянием условий внешней среды. Много лет он отдал изучению опухолевого роста методом культуры тканей. Особый интерес представляют его работы по малигнизации соединительной ткани в эксплантатах под влиянием вирусных факторов и химических канцерогенных веществ.

Еще один шаг к пониманию опухолевого роста был сделан ученицей И. П. Павлова М. К. Петровой, которая установила, что ослабление функциональной деятельности высших отделов нервной системы ускоряет возникновение некоторых опухолей у собак и мышей. В ряде лабораторий Киева, Москвы и Ленинграда было подтверждено определенное значение состояния высшей нервной деятельности животных для превращения нормальной клетки в опухолевую. Подтверждена также при этом и роль защитных иммунобиологических реакций организма.

Возникновение опухолей, вызванных канцерогенными веществами, действительно, во многом зависит от состояния организма. На эффект действия канцерогенных веществ влияет ряд условий, определяющих реактивность организма.

Таким образом, на сегодня считается установленным: опухолевый рост может возникнуть под влиянием различных факторов, но характеризуется он едиными механизмами и возникает только при условии понижения реактивности организма, особенно понижения функциональных возможностей соединительных тканей.

В последнее время пристальное внимание ученых привлекли свободные радикалы — молекулы или их части, имеющие неспаренный электрон на молекулярной или внешней атомной орбите. Как оказалось, они играют определенную роль при опухолевом росте. Академик Н. М. Эмануэль пришел к мысли, что свободные радикалы играют важную роль как в процессе перерождения клеток, так и в дальнейшем развитии и росте опухоли. Была отмечена определенная динамика концентрации свободных радикалов по мере течения опухолевого процесса. В период интенсивного опухолевого роста чаще всего отмечаются сдвиги свободнорадикального окисления в первую очередь в биомембранах, в которых концентрация свободных радикалов и ряда продуктов перекисного окисления липидов периодически изменяется.

Изучение динамики экспериментальных лейкозов показало, что с развитием заболевания увеличивается селезенка и резко возрастает количество лейкоцитов в крови, при этом наблюдается падение концентрации свободных радикалов. По мере развития опухолей концентрация перекисей липидов и холестерина в тканях животных увеличивается.

Все это имеет определенное значение не только для понимания процессов ракообразования, но и для разработки методов химиотерапии.

Широко обсуждалась специалистами и роль специфических паразитарных причин возникновения злокачественных опухолей. Так, находит подтверждение роль такого рода возбудителей в развитии рака мочевого пузыря, печени и пищевода. Весь вопрос, каков механизм возникновения опухолевого роста при наличии указанных факторов.

Гораздо больше фактов в настоящее время накоплено в отношении роли вируса в развитии злокачественных опухолей. Мы на этом подробно остановимся в соответствующей главе данной книги.

Начиная с работ И. И. Мечникова, все больше внимания уделяется возможной роли вирусов в развитии рака. Создателем вирусогенетической теории происхождения рака справедливо считается советский ученый Лев Александрович Зильбер.

Удивительное явление мы наблюдаем в течение последних 30 лет. Две, казалось бы, противоречащие друг другу гипотезы происхождения рака с каждым годом сближаются. Представители вирусогенетической теории и теории химического канцерогенеза практически уже не опровергают друг друга, а взаимно дополняют, и с каждым годом новые научные достижения все более убеждают нас в правоте Н. Н. Петрова, сформулировавшего полиэтиологическую теорию происхождения опухолей.

Николай Николаевич Петров считал, что истинные опухоли — это результат особой реакции организма на различные несмертельные вредные факторы, внешние или внутренние, врожденные или приобретенные, стойко изменяющие обмен веществ в тканях и клетках. Вследствие этого и может возникнуть очаг патологического роста без определенного завершения, т. е. истинная опухоль.

Рассматривая различные теории и гипотезы происхождения злокачественных опухолей, мы видим, как шаг за шагом на протяжении столетий наука идет вперед в познании причин отдельных явлений. Что же касается общей концепции истинной причины перехода нормальной клетки в раковую, то единого мнения по этому вопросу пока нет.

В науке есть два пути решения фундаментальных проблем. Один из них — это путь мощных прорывов, крупных открытий, которые дают возможность радикально решить проблему. Другой путь — постепенного накапливания материалов, их сопоставления, анализа и последовательного овладения крепостями тайн природы.

В онкологии были большие надежды на первый путь, но жизнь показала, что эта надежда не оправдалась. Стало ясно, что крепость будет взята в результате длительной осады. Ученые мобилизуют резервы.

История онкологии имеет много чрезвычайно важных страниц. Главная ее особенность и надежда сегодня — это тесная взаимосвязь ученых разных стран в поиске причин опухолевого роста, методов диагностики, активных способов лечения и разработки систем профилактики злокачественных опухолей.

В этой книге мы перелистаем отдельные страницы этой истории.

Прежде всего остановимся подробнее на изучении роли химических веществ и соединений в развитии некоторых злокачественных опухолей.