Бета-адреноблокаторы и антиадренергические средства

Введение в 1964 г. в клиническую практику препаратов, способных уменьшать адренергические влияния на сердце путем блокады бета-адренорецепторов, положило начало важному направлению в медикаментозном лечении стенокардии напряжения. Как известно, физические и психоэмоциональные нагрузки, а также воздействие холода сопровождаются стимуляцией симпатической иннервации сердца и возрастанием уровня циркулирующих в крови катехоламинов. Это приводит к тахикардии и повышению сократимости миокарда, что сопровождается увеличением потребности миокарда в кислороде. У больных с стенозирующим коронарным атеросклерозом это ведет к дисбалансу между потребностью в кислороде и возможностями его доставки в зоны миокарда, снабжаемые стенозированными артериями. В результате возникают очаговая ишемия миокарда, приступ стенокардии.

Бета-адреноблокаторы уменьшают частоту сердечных сокращений, систолическое давление и сократимость, особенно во время нагрузки, благодаря чему уменьшается потребность миокарда в кислороде и устраняется дисбаланс между потребностью миокарда и возможностью доставки кислорода к ишемизированной зоне. В неишемизированных зонах миокарда в результате снижения потребности в кислороде наступает метаболически опосредованная умеренная вазоконстрикция. При достаточном количестве коллатералей на необходимом уровне это может привести к благоприятному перераспределению кровотока от неишемизированных к ишемизированным зонам миокарда. Таким образом, на фоне приема бета-адрено-блокаторов нагрузка, ранее вызывавшая у больного приступ стенокардии, становится переносимой. Способность больного переносить нагрузки увеличивается.

Бета-адреноблокаторы подразделяют на кардиоселективные, действующие преимущественно на сердечные β1-рецепторы, и некардиоселективные, которые действуют как на β1-рецепторы, так и на β2-рецепторы, находящиеся в бронхах и периферических артериях [Clark В., 1976]. Кардиоселективность не является полной, что объясняется не абсолютной специфичностью β1 и β2 -рецепторов. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы начинают действовать на β1 -рецепторы в меньших дозах, чем необходимо для влияния на β2-рецепторы. Таким образом, кардио-селективные бета-блокаторы по сравнению с неселективными реже приводят к бронхоспазму, к нарушениям периферического кровообращения, вызывают менее выраженные нарушения кровообращения в ответ на гипогликемию.

Бета-адреноблокаторы разделяются также в зависимости от способности проявлять собственную симпатико-миметическую активность. Препараты с таким свойством меньше урежают частоту сердечных сокращений в покое, чем бета-адреноблокаторы без симпатикомиметической активности, в связи с чем их предпочтительнее назначать больным с наклонностью к брадикардии.

В настоящее время в мировой клинической практике применяется более 40 различных бета-адреноблокаторов, многие из которых обладают сходными фармакодинамическими свойствами. Ниже сгруппированы некоторые из бета-адреноблокаторов по кардиоселективности и симпатикомиметической активности.

1. Некардиоселективные (β1 и β2-блокаторы):

а) не имеющие симпатикомиметической активности: пропранолол (синонимы анаприлин, обзидан, индерал); хлорпропанол (синоним тобанум); тимолол, соталол;

б) имеющие симпатикомиметическую активность: окс-пренолол (синоним тразикор), альпренолол (синоним аптин), пиндолол (синоним вискен).

2. Кардиоселективные (брблокаторы):

а) не имеющие симпатикомиметической активности: метопролол (синоним беталок), .атенолол (синоним тенормин), талинолол (синоним корданум);

б) имеющие симпатикомиметическую активность: ацебутолол (синоним сектраль).

Бета-адреноблокаторы различаются между собой так-же по наличию и выраженности кардиодепрессивного (хинидиноподобного) действия, связанного с угнетением мембранной активности. Большинство препаратов обладает мембраностабилизирующей активностью, из них пропранолол наиболее активен в этом отношении. Тимолол, соталол и атенолол такого действия не оказывают. Выраженность антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов не находится в прямой зависимости от кардиоселективности, симпатикомиметической активности и мембраностабилизирующих свойств, а во многом определяется дозой и особенностями фармакокинетики препарата.

Из бета-адреноблокаторов в клинике наибольшее распространение получил пропранолол (синонимы анапри-лин, обзидан, индерал). Этот препарат стал своеобразным эталоном для сравнения всех лекарственных средств данной группы. Наступление эффекта, максимум и продолжительность действия пропранолола после приема внутрь во многом зависят от дозы и скорости всасывания препарата в желудочно-кишечном тракте. Минимальная продолжительность действия 40 мг обзидана составляет 3,5 ч, максимальная 8 ч, но у большинства больных антиангинальный эффект сохраняется менее 6 ч [Мазур Н. А., 1984]. Каждому больному дозу пропранолола необходимо подбирать индивидуально, ориентируясь на клинический эффект, частоту сердечных сокращений и уровень АД. Начальная доза пропранолола должна быть небольшой: 20 мг на прием. Это особенно важно у пожилых больных и при подозрении на сердечную недостаточность. Через 2—3 дня дозу повышают до 40 мг на прием, а при отсутствии эффекта — до 80 мг на прием.

В настоящее время накоплен огромный клинический опыт, доказывающий высокую антиангинальную эффективность пропранолола у больных стенокардией напряжения III и IV ФК. Показателями клинической эффективности пропранолола служат повышение толерантности к физическим нагрузкам, урежение приступов стенокардии, уменьшение числа принимаемых таблеток нитроглицерина.

Хлорпропанол (синоним тобанум) относится также к числу некардиоселективных бета-адреноблокаторов, не обладающих собственной симпатикомиметической активностью. Препарат дает мембраностабилизирующий хинидиноподобный эффект, по сравнению с пропранололом обладает более пролонгированным действием. Дает одинаковый с пропранололом эффект при применении в меньших дозах (1 таблетка содержит 5 мг препарата).

Минимальная доза тобанума 5 мг/сут, максимальная — 45 мг/сут, чаще назначают 10—20 мг/сут. Принципы дозирования препарата аналогичны для всех бета-адреноблокаторов: начинают с малых доз — 2,5 мг 2—3 раза в день. В зависимости от тяжести клинических проявлений стенокардии и реакции на лечение дозу препарата повышают каждые 3—7 дней до достижения необходимого эффекта.

К числу некардиоселективных бета-адреноблокаторов, обладающих собственной симпатикомиметической активностью, относятся окспренолол, альпренолол и пиндолол. Эти препараты мало влияют на частоту сердечных сокращений в покое, но ограничивают тахикардию во время физических и психоэмоциональных нагрузок.

Из этой группы препаратов у нас в стране наибольшее распространение получил окспренолол (синоним тразикор). Он оказывает более пролонгированное действие, чем пропранолол, его бета-блокирующая активность продолжается около 12 ч, что объясняется фиксацией препарата в липидах ткани миокарда. Препарат достаточно назначать 2—3 раза в сутки. Для достижения отчетливого антиангинального эффекта суточная доза тразикора должна составлять 120—240 мг.

Альпренолол (синоним аптин) обладает слабой симпатикомиметической активностью. Это сравнительно быстродействующий препарат, его назначают в дозе 100— 200 мг 4 раза в день. Существует особая форма препарата аптин дурулес, которая благодаря замедлению всасывания оказывает пролонгированное действие, что позволяет применять препарат -2 раза в сутки (по 200—400 мг утром и вечером).

Пиндолол (синоним вискен) назначают 3 раза в день по 5—10 мг. Препаратам этой подгруппы отдают предпочтение при тенденции к брадикардии.

К числу кардиоселективных бета-адреноблокаторов относятся метопролол, талинолол и ацебутолол. Метопролол (синоним беталрк) — конкурентный антагонист адре-нергических бетарецепторов с высоким сродством к β1-рецепторам и низким сродством к β2-рецепторам. Он блокирует хронотропный эффект на сердце как катехоламинов, так и симпатической нервной стимуляции. Его избирательное действие на β1-рецепторы, локализующиеся преимущественно в сердце, позволяет свести к минимуму возможность нежелательных эффектов, связанных с блокадой β2-рецепторов. Препарат не обладает собственной симпатикомиметической активностью. Клинический эффект препарата прямо зависит от его концентраций в плазме. У больных с почечной недостаточностью не требуется изменения дозы, так как кумуляции не происходит. Принимать препарат можно 2 раза в сутки независимо от приема пищи и других лекарств. Для достижения оптимального эффекта необходимо подобрать индивидуальную дозу, которая обычно составляет 100—200 мг/сут. При тяжелой стенокардии возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Талинолол (синоним корданум) обладает теми же фармакодинамическими свойствами, что и другие препараты этой группы. В обычных дозах (50—100 мг 3 раза в сутки) эффективность корданума значительно уступает пропранололу. Для достижения бета-блокирующего эффекта, аналогичного действию 40 мг пропранолола, корданум необходимо назначать в разовой дозе не менее 200 мг. При этом кардиоселективность препарата теряется.

Ацебутолол (синоним сектраль) обладает пролонгированным действием, что позволяет принимать его 2 раза в сутки. Большинство больных стенокардией положительно реагируют на дозу 200 мг 2 раза в день внутрь, при тяжелой стенокардии может потребоваться увеличение дозы препарата до 300 мг 3 раза в сутки, в отдельных случаях допустимо повышение суточной дозы до 1200 мг. Сектраль редко провоцирует или усиливает бронхоспазм у лиц с хроническими обструктивньщи заболеваниями легких. Поскольку препарат выделяется главным образом через желудочно-кишечный тракт, его можно применять больным с нарушенной функцией почек.

При лечении больных стабильной стенокардией вопрос о выборе бета-адреноблокатора (кардиоселехтивного или некардиоселективного действия, с наличием или отсутствием собственной симпатикомиметической активности) не является основным. Поскольку целью назначения бета-адреноблокаторов является блокада сердечных β1-рецепторов, предпочтительнее назначать кардиоселективные препараты. Больным без специальных противопоказаний (легочная патология, нарушения углеводного обмена, периферический атеросклероз) можно назначать препараты с любыми свойствами.

Лечение бета-адреноблокаторами предусматривает подбор эффективной дозы индивидуально для каждого больного. Лечение начинают с минимальных доз, которые затем ступенчато повышают до достижения гемодинамического и клинического эффекта. Подобранную эффективную дозу назначают длительное время с целью поддерживающей терапии. В отличие от нитратов при длительном назначении бета-адреноблокаторов привыкания к ним не наступает. Бета-адреноблокаторы долго сохраняют свою клиническую эффективность.

Для поддерживающей терапии предпочтительнее назначать бета-адреноблокаторы пролонгированного действия (например, метопролол, сектраль), которые при двукратном применении в сутки сохраняют более стабильную концентрацию в крови в отличие от препаратов короткого действия. Это важно для больных с тяжелыми клиническими проявлениями стенокардии (ФК III—IV), когда приступы возникают на протяжении всех суток. У больных стенокардией с основной частью приступов в активное время суток хороший эффект дают препараты короткого действия. Их целесообразно назначать в период наибольшей частоты приступов стенокардии.

Лечение бета-адреноблокаторами должно проводиться под постоянным врачебным контролем, особенно в период подбора индивидуальной дозы. Абсолютные противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов следующие:

1) застойная сердечная недостаточность, не компенсируемая сердечными гликозидами и диуретиками;

2) бронхиальная астма и тяжелая обструктивная дыхательная недостаточность (для некардиоселективных бета-адреноблокаторов);

3) брадикардия при частоте сердечных сокращений ниже 50 в минуту;

4) артериальная гипотензия (систолическое АД 100 мм рт. ст. и ниже);

5) синдром слабости синусового узла;

6) атриовентрикулярная блокада II и III степени. Относительными противопоказаниями являются:

1) перемежающаяся хромота и синдром Рейно;

2) инсулинзависимый сахарный диабет;

3) язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.

Указанные противопоказания основаны на изучении побочных явлений при лечении бета-адреноблокаторами. При применении бета-адреноблокаторов могут возникать общая слабость, одышка, сонливость, головная боль, головокружение. Эти симптомы связаны с артериальной гипотензией, брадикардией и развитием левожелудочковой недостаточности, что зависит от ослабления симпатических влияний на сердце. Длительное применение бета-адреноблокаторов может привести к увеличению сердца и развитию хронической сердечной недостаточности. Бета-адреноблокаторы нужно назначать с осторожностью больным со сниженной сократительной функцией миокарда. Однако при ранних проявлениях сердечной недостаточности, которые выражаются только сердцебиением и одышкой при физической нагрузке, бета-адреноблокаторы можно назначать. У большинства таких больных застойная сердечная недостаточность не возникает. Предвари­тельное назначение диуретиков, сердечных гликозидов и нитратов позволяет настолько уменьшить проявления сердечной недостаточности у больных стенокардией, что становится возможным применение бета-адреноблокаторов, если стенокардия остается. Если в процессе лечения бета-адреноблокаторами появятся признаки сердечной недостаточности, то препарат необходимо отменить. Однако сперва можно попытаться, не отменяя бета-адреноблокаторы, добавить к лечению сердечные гликозиды и диуре: тики, которые способны приостановить и подвергнуть обратному развитию увеличение сердца, вызванное бета-адреноблокаторами.

При лечении бета-адреноблокаторами возможно развитие гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.) и брадикардии (ниже 50 в минуту). Указанные побочные явления устраняют внутривенным введением 0,5—1 мл 0,1 % раствора атропина. При отсутствии эффекта внутривенно медленно вводят бета-адреностимулятор изопротеренол (5 мкг/мин) под постоянным контролем ЭКГ до получения эффекта (максимальная доза 25 мкг).

Лечение некардиоселективными бета-адреноблокаторами может привести к дыхательной недостаточности из-за того, что утрачивается способность бронхов дилатироваться, к обострению бронхиальной астмы. В этих случаях показано внутривенное введение эуфиллина. Кардиоселективные адреноблокаторы (корданум, сектраль) мало влияют на состояние бронхов, но больным с обструктивными заболеваниями легких должны назначаться с осторожностью.

Назначение бета-адреноблокаторов больным сахарным диабетом, получающим инсулин или пероральные антидиабетические средства, может провоцировать и маскировать неожиданные гипогликемические состояния. В связи с этим необходимо строго контролировать дозы бета-адреноблокаторов, назначаемых больным сахарным диабетом, получающим инсулин, особенно больным с метаболическим ацидозом. При лечении инсулинзависимого сахарного диабета предпочтительнее назначать кардиоселективные бета-адреноблокаторы.

Иногда при применении бета-адреноблокаторов возникают депрессивные реакции, эйфория, бессонница, нарушения желудочно-кишечного тракта (ощущения переполнения желудка, снижение аппетита, диарея).

Имеются единичные сообщения о кожных высыпаниях и сухости глаз, связанных с применением бета-адреноблокаторов. Эти симптомы обычно исчезают после отмены препарата.

В последние годы в числе побочных явлений бета-адреноблокаторов стали называть их неблагоприятное влияние на липидный спектр крови в виде увеличения триглицеридов и снижения уровня холестерина в ЛПВП. Указанные сдвиги атерогенного характера могут иметь практическое значение, поскольку бета-адреноблокаторы применяются длительно, у некоторых больных годами. Имеются сведения, что только пиндолол не оказывает такого действия.

Однако побочные явления сравнительно нечасты. Частота и выраженность их значительно уменьшаются при методически правильном назначении препарата (см. выше) и при должном контроле за лечением. Больного, особенно получающего лечение в амбулаторных условиях, нужно проинструктировать о возможных основных побочных явлениях. Это поможет врачу своевременно скорректировать лечение или отменить препарат. Врач должен также предупредить больного о неблагоприятных последствиях внезапного прекращения лечения бета-адреноблокаторами, так как может развиться синдром отмены. При внезапной отмене препарата (особенно принимаемого в высоких дозах) у больных возможны учащение приступов стенокар­дии напряжения, особенно при сниженной толерантности к физической нагрузке, появление стенокардии в покое и даже развитие инфаркта миокарда. Описаны случаи желудочковой тахикардии и даже внезапной смерти от фибрилляции желудочков после резкой отмены бета-адреноблокаторов.

Этому синдрому дают разные объяснения. Вероятно, длительная предшествующая блокада бета-адренорецепторов повышает их чувствительность к заданному уровню симпатической стимуляции, в связи с чем сердце становится более уязвимым для воздействия факторов, провоцирующих стенокардию. Имеются данные, что после отмены бета-адреноблокаторов резко возрастает агрегация тромбоцитов и это может сопровождаться увеличением стенозирования венечных артерий. По-видимому, имеет значение и привыкание больных к таким физическим нагрузкам, которые после внезапной отмены пропранолола оказываются чрезмерными и вызывают приступ стенокардии.

Во избежание указанных выше неблагоприятных последствий при необходимости прекращения лечения дозу препарата снижают постепенно в течение 1,0 дней. Если врач не планирует продолжить терапию бета-адреноблокато-рами в амбулаторных условиях, то отмена препарата или хотя бы значительное снижение доз должны быть осуществлены до выписки больного из стационара. В период постепенной отмены бета-блокаторов больной должен снизить физическую активность.

При появлении признаков обострения стенокардии нужно возобновить лечение.

По механизму действия и клинической эффективности к бета-адреноблокаторам близок амиодарон (синоним кордарон). Кордарон обладает сложным механизмом действия. Одним из его ведущих компонентов является уменьшение адренергического возбуждения, торможение (но не блокада]) реакции альфа- и бета-рецепторов при симпатической стимуляции. Это важно, так как часто приступ стенокардии возникает в результате повышения АД при стимуляции альфа-рецепторов и увеличения частоты сердечных сокращений при стимуляции бета-адренорецепторов. Кордарон дает сосудорасширяющий эффект, приводя к увеличению объема крови, притекающей к миокарду. Он снижает также потребление кислорода миокардом за счет разгрузки сердца, вследствие уменьшения числа сердечных сокращений и снижения общего периферического сопротивления. Кордарон практически не оказывает отрицательного инотропного действия. Важное достоинство препарата — его антиаритмический эффект, основанный на антиадренергическом действии, которое заключается в частичной блокаде альфа- и бета-рецепторов симпатической нервной системы. Другой особенностью кордарона, с которой связано его антиаритмическое действие, является его прямое влияние на изолированные миофибриллы, удлинение фазы реполяризации без воздействия на фазу деполяризации. Этим кордарон отличается от других антиаритмических препаратов. На ЭКГ удлиняется интервал Q — Т, но не изменяются ни волна R, ни комплекс QRS. При тахикардии кордарон в основном действует на атриовентрикулярный узел, замедляя проведение импульса через него.

В экспериментах на животных в условиях блокады рецепторов бета-адреноблокаторами в больших дозах введение кордарона вызывает дополнительное урежение частоты сердечного ритма. На основе этих данных предполагают, что кордарон и бета-адреноблокаторы действуют на различные рецепторы.

В первые дни применения кордарон почти не выводится из организма, так как накапливается в жировой и мышечной тканях сердца и других органов. Период полувыведения препарата составляет 28 дней. При достижении определенного насыщения (которое варьирует у разных пациентов) выведение препарата становится равным поступлению, т. е. наступает равновесие. Резкое прекращение приема препарата не вызывает синдрома отмены, так как уровень препарата в организме снижается постепенно. Кумулятивные действия кордарона положительно сказываются на его клинической эффективности, особенно как противоаритмического препарата, поскольку при его назначении не происходит нежелательных колебаний концентрации в тканях, как это свойственно другим средствам.

Определение концентрации кордарона в крови не представляет клинического интереса, поскольку концентрация препарата в миокарде может быть в 100 раз выше, чем в плазме, через 3 ч после внутривенного введения.

В связи с медленным действием кордарона, кумуляцией в тканях и побочными явлениями дозирование препарата следует проводить в две фазы. В начальный период, или период насыщения, кордарон назначают по 400— 600 мг (2—3 таблетки в сутки ежедневно в течение 1— 2 нед). В этот период побочных явлений обычно не наблюдается. В стационаре при тяжелой стенокардии дозу кордарона можно повысить до 6 таблеток, что соответствует 1200 мг/сут. При появлении признаков передозировки, на что указывает развитие брадикардии до 40 уд/мин, дозу препарата необходимо уменьшить.

В период поддерживающей терапии назначают по 1— 2 таблетки ежедневно в течение 5 дней недели. В этот период могут отмечаться побочные действия. В таких случаях дозу для поддерживающей терапии нужно снизить до 100 мг/сут (У2 таблетки в день или 1 таблетка через день). Суточную дозу препарата назначают на один прием, ее дробление нецелесообразно. Соблюдение начальной фазы необходимо. Если она не проводится, то полный терапевтический эффект кордарона может быть достигнут только через 1—2 мес.

Общая продолжительность лечения кордароном может составлять от l,5 мес до нескольких лет.

У больных стенокардией кордарон нередко урежает или полностью прекращает приступы, повышает толерантность к физической нагрузке как по клинической оценке (увеличение расстояния, которое могут пройти больные, и ускорение ходьбы), так и по данным велоэргометрической пробы.

Кордарон можно назачать одновременно с сердечными гликозидами, но при этом особенно важен систематический контроль за частотой сердечных сокращений.

Важным преимуществом кордарона является его про-тивоаритмическая активность. Препарат показан при синусовой тахикардии, мерцании и трепетании предсердий, наджёлудочковой экстрасистолии, «узловой» тахикардии, синдроме WPW, желудочковой экстрасистолии.

Кордарон противопоказан при синусовой брадикардии, синоатриальной, атриовентрикулярной и трехпучковых блокадах. Требуется соблюдать осторожность при назначении кордарона больным с бронхиальной астмой и дисфункцией щитовидной железы.

Кордарон, как правило, хорошо переносится больными. При длительном применении препарата возможна пигментация кожи лица, роговицы, которая не нарушает зрительной функции и лосле отмены препарата постепенно исчезает. Пигментация служит показанием к отмене препарата. Описывают нарушения функции щитовидной железы. При высоких дозах препарата возможны диспепсические явления. Изредка могут возникать аллергические высыпания на открытых участках кожи.

Подобно бета-адреноблокаторам, кордарон хорошо сочетается с препаратами депо-нитроглицерина и другими нитратами. При этом лечебный эффект выше, чем при раздельном применении препаратов.