Нитраты и нитратоподобные средства

Нитраты находят наиболее широкое применение в лечении больных стенокардией. Важнейшими звеньями механизма действия нитратов являются снижение потребности миокарда в кислороде путем уменьшения напряжения стенки миокарда и повышение доставки кислорода в ишемизированные зоны миокарда вследствие перераспределения коронарного кровотока и снятия спазма коронарных артерий.

Нитраты вызывают разнообразные гемодинамические сдвиги, сочетание которых дает выраженный антиангинальный эффект. При спазме крупной коронарной артерии нитраты устраняют его. При сужении крупной коронарной артерии атеросклеротической бляшкой нитраты снижают тонус этого сосуда, приводя, в частности, к расширению просвета артерии в месте стеноза. При окклюзии коронарной артерии, когда снабжение бассейна этого сосуда осуществляется через коллатерали, нитраты улучшают кровоснабжение миокарда путем расширения коллатералей.

Нитраты снижают тонус вен и, следовательно, венозный возврат, что приводит к уменьшению сердечного выброса и работы левого желудочка. Они вызывают снижение систолического АД, что ведет к уменьшению конечного диастолнческого давления и объема левого желудочка, в результате чего уменьшается напряжение стенки миокарда. При любом уровне систолического внутрижелудочкового давления это ведет к снижению потребности миокарда в кислороде. Снижение напряжения стенки миокарда ведет к уменьшению давления на артерии и коллатерали в ишемизированной зоне, в результате чего там увеличивается кровоток. Уменьшение потребности в кислороде неишемизированного миокарда вызывает, по-видимому, метаболически обусловленную констрикцию артериол, что ведет к повышению давления в них. Поскольку артерии, снабжающие ишемизированный миокард, могут при этом оставаться дилатированными, перфузионное давление у мест отхождения коллатеральных сосудов может возрастать. В итоге это приводит к шунтированию крови преимущественно от неишемизированных участков к ишемизированным.

Самым известным и эффективным препаратом из группы нитратов является нитроглицерин. Его применяют в медицине более 100 лет, и он стал своеобразным эталоном антиангинальных средств. Наряду с нитроглицерином используется большое число нитроглицериносодержащих препаратов пролонгированного действия и нитро-сорбид.

Нитроглицерин эффективно прерывает приступ стенокардии. Его чаще применяют в виде таблеток по 0,5 мг и реже в виде жидкого препарата (1% спиртовой раствор, 2—3 капли на кусочек сахара). Препарат помещают под язык, и он в течение минуты рассасывается. Концентрация нитроглицерина в крови достигает максимум через 4—5 мин и начинает снижаться через 15 мин. Максимум гемодинамического и соответственно антиангинального действия удерживается в течение 20 мин. Через 45 мин препарат практически полностью выводится из организма. При первом приеме препарата лучше обойтись 1/2 гранулы препарата, в последующем можно принимать целую гранулу. Если одна гранула не устраняет приступа в течение 5 мин, то прием нитроглицерина повторяют. Некоторым больным, длительно пользующимся нитроглицерином, для купирования приступа необходимо принять 2—3 гранулы сразу или с небольшими (несколько минут) промежутками. Нитроглицерин надо принимать в период нарастания боли, не дожидаясь развертывания приступа, и тогда эффект наступает быстрее, а препарат действует надежнее. Запоздалый прием нитроглицерина может оказаться неэффективным. Если приступ не купируется в течение 10—15 мин и после повторного приема нитроглицерина, то нужно применять анальгетики, в том числе наркотические, так как затяжной ангинозный приступ может стать первым проявлением острого инфаркта миокарда. Врач должен обучить больного правильно пользоваться нитроглицерином.

Если приступ боли развился во время ходьбы, то непосредственно перед приемом нитроглицерина больному надо сесть во избежание ортостатической гипотензии с обморочным состоянием.

Нередко недооценивают высокую эффективность нитроглицерина в предупреждении приступа стенокардии. Профилактический прием нитроглицерина показан за несколько минут до выполнения нагрузки, которая регулярно провоцирует приступ боли. Для многих больных профилактическое применение нитроглицерина особенно полезно перед возможным эмоциональным напряжением или перед выполнением определенной физической нагрузки. Прием препарата показан, например, перед выходом из дома в морозную ветреную погоду, перед публичным выступлением, перед половым сношением и т. п.

При передозировке и повышенной чувствительности к нитроглицерину возможно развитие артериальной гипотензии. Нужно иметь в виду, что снижение систолического АД на 10 мм рт. ст. является закономерной реакцией на прием нитроглицерина и не требует вмешательства.

При резкой артериальной гипотензии развиваются неблагоприятные гемодинамические сдвиги. Падение перфузионного давления в коронарных артериях сердца может привести к критическому уменьшению коронарного кровотока и, следовательно, к снижению доставки кислорода к миокарду. Учащение сердечных сокращений в ответ на это снижение сопровождается уменьшением времени диастолического наполнения, снижением АД, ведет к нежелательному повышению потребления кислорода миокардом. Описанный феномен аналогичен феномену коронарного обкрадывания, который развивается при внутривенном введении дипиридамола.

Как следствие дилатации венозных сосудов головного мозга у больных появляется головная боль.

Возникновение перечисленных выше побочных явлений (гипотензия, головокружение, головная боль, обморочное состояние) после первого приема нитроглицерина может привести к тому, что больной будет опасаться пользоваться препаратом при приступах стенокардии. Некоторые больные боятся пользоваться нитроглицерином, даже не имея собственного опыта его применения, а врачи часто не стремятся обучить больного стенокардией правильно применять нитроглицерин. Надо учитывать, что индивидуальная чувствительность к нитроглицерину различна. У некоторых больных головная боль возникает в ответ на прием 0,5 мг препарата и может удерживаться в течение нескольких часов. Другие больные могут принять 3—5 гранул без побочных эффектов.

Полезный антиангинальный эффект нитроглицерина сохраняется после употребления алкоголя, но при этом усиливаются гипотензивные реакции, вызываемые нитроглицерином. Это связано с однонаправленным действием на периферическое кровообращение. Частота побочных реакций на нитроглицерин в виде сильного снижения АД резко возрастает при приеме алкоголя, что необходимо учитывать в клинической практике.

Препараты депо-нитроглицерина. Со времени введения нитроглицерина в клиническую практику врачи и фармакологи ищут способы продлить его антиангинальный эффект. Для этого используют различные лекарственные формы нитроглицерина и его производные — нитраты, имеющие иное химическое строение. Среди последних наибольший интерес представляет нитросорбид.

Разработаны различные лекарственные формы нитратов, позволяющие использовать разные пути введения в организм: таблетки и капсулы для приема внутрь, таблетки для разжевывания, мази и пластыри для наложения на кожу, пластинки для аппликации на слизистую оболочку десны, ингаляторы. Наиболее удобны таблетки и капсулы для приема внутрь.

Широкое распространение получил препарат депонитроглицерина су ста к, который выпускают по 2,6мг (сустак-мите) и по 6,4 мг (сустак-форте). Этот препарат принимают внутрь (но не под язык). Таблетку не нужно ломать, жевать, ее следует проглатывать целиком.

Аналогичными свойствами обладает препарат депо-нитроглицерина нитронг, также выпускаемый в двух формах (нитронг-мите и нитрбнг-форте).

Клинико-фармакологические исследования последних лет показали, что пролонгированные лекарственные формы нитроглицерина при приеме внутрь в дозах до 5 мг у большинства больных оказывают слабое и непродолжительное действие {Мазур Н. А. и др., 1984]. Следовательно, надо скептически отнестись к указаниям в аннотациях на то, что сустак-мите и нитронг-мите якобы эффективны в течение 8—12 ч. В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, препараты депо-нитроглицерина в процессе всасывания в желудочно-кишечном тракте поступают через систему воротной вены в печень, где значительная часть их разрушается, не достигая системного кровотока. Дозы более 5 мг позволяют преодолеть печеночный барьер почти у всех больных и достичь антиангинального эффекта.

Индивидуальная продолжительность действия нитратов очень различна. У большинства больных сустак-форте действует в течение 4—5 ч, у части больных — 7—8 ч, а у некоторых больных — всего 1 ч и меньше. Это зависит от различий в скорости всасывания и разрушения препарата в организме человека, неодинаковой чувствительности рецепторов сосудистой стенки к нитроглицерину. Чем тяжелее клинические проявления стенокардии (ФК IV), тем большие дозы нитратов приходится назначать и тем короче их действие. Когда больные имеют низкий порог нагрузки, приводящей к приступу стенокардии, они могут точно определить момент прекращения антиангинального действия сустака — возникает необходимость в повторном приеме препарата.

Традиционная схема применения нитратов предусматривает их многоразовое назначение в течение суток (4— 6 раз) с целью поддержания терапевтического эффекта [Метелица В. И., 1980]. Она вполне оправдана у больных, многократно в течение дня прибегающих к приему нитроглицерина. Чтобы обеспечить в крови необходимую концентрацию нитроглицерина, начало эффекта каждой принятой дозы должно накладываться на окончание эффекта предыдущей дозы. При таком назначении препаратов депо-нитроглицерина (особенно в высоких дозах) эффективность лечения постепенно снижается из-за уменьшения чувствительности рецепторов сосудистой стенки. Для получения эффекта нужно либо увеличить дозу препарата, либо сделать перерыв в лечении на 5—7 дней. Сегодня необходимо пересмотреть традиционный подход к непрерывному назначению препаратов депо-нитроглицерина. Если позволяет клиническое состояние больного (ФК II и III), то нитраты нужно назначать не постоянно, а только в периоды повышенных физических и психоэмоциональных нагрузок, когда вероятность возникновения приступов стенокардии повышена [Мазур Н. А., 1984]. В остальное время достаточно применять нитроглицерин под язык для купирования приступов.

У больных с тяжелой стенокардией напряжения и покоя (ФК IV), в период обострения заболевания, а также при высоком пороге болевой чувствительности показано постоянное назначение нитратов, несмотря на возможность привыкания и необходимость постепенного наращивания дозы для поддержания терапевтического эффекта. Дозу нитратов устанавливают индивидуально. При этом можно ориентироваться на возникновение побочных явлений в виде головной боли, гипотонии, головокружения, которые связаны с достижением терапевтического эффекта. Отсутствие каких-либо побочных явлений при назначении даже высоких доз препаратов связано с отсутствием существенного эффекта. Следовательно, индивидуально эффективными являются дозы нитратов лишь ненамного ниже доз, вызывающих побочные явления. Нитраты хуже переносятся больными сосудистыми заболеваниями головного мозга, арахноидитами, энцефалитами, гипертонической болезнью, после травм головы.

Нитраты противопоказаны больным с закрытоугольнои формой глаукомы, повышением внутричерепного давления, инсультом.

При длительном непрерывном использовании нитратов может развиться нитратная зависимость, когда организм нуждается в постоянном поступлении нитратов для поддержания нормального тонуса сосудов. Существование такой зависимости подтверждается опытом рабочих на нитратном производстве, у которых в нерабочие дни отмечается головная боль и наблюдаются случаи инфаркта миокарда. У больных, получающих лечение препаратами депо-нитроглицерина, это может проявляться своеобразным синдромом отмены: приступы стенокардии учащаются и общее самочувствие ухудшается всякий раз вслед за прекращением приема препарата. В частности, при резкой отмене нитратов создаются условия для спазма коронарных артерий.

Сотрудниками ВКНЦ АМН СССР совместно с НИХФИ МЗ СССР создан оргинальный отечественный препарат тринитролонг, выпускаемый в форме пластинок, накладываемых на слизистую оболочку десны. Пластинки представляют собой зеленые (бриллиантовый зеленый) полимерные биорастворимые пленки, содержащие 3 мг нитроглицерина. Пластинку наклеивают на слизистую оболочку полости рта, обычно в области верхней десны над клыками или малыми коренными зубами, прижав ее пальцем на несколько секунд. Действие препарата начинается немедленно и продолжается 3—4 ч и более. Всасывание нитроглицерина осуществляется через слизистую оболочку. Чтобы усилить поступление препарата в кровь, больной может подлизнуть пластинку. Кроме общих для нитратов побочных явлений, могут возникать эрозии слизистой оболочки полости рта.

За последние годы в лечебной практике широко применяется мазь нитроглицерина на ланолиновой основе. Нанесение мази, содержащей 15—50 мг нитроглицерина, на кожу обеспечивает интенсивное и равномерное всасывание препарата, необходимую концентрацию нитроглицерина в крови. Обычно предпочитают аппликации нитроглицериновой мази на область грудины, хотя мазь можно наносить и на другие участки тела, например на плечо. Во избежание передозировки препарата и связанных с ней побочных явлений дозу повышают постепенно, ориентируясь на возникновение головной боли. Некоторое снижение дозы позволяет устранить это нежелательное побочное явление и быть уверенным, что больной получает эффективную лечебную дозу.

Антиангинальный эффект нитроглицериновой мази держится 3—4 ч. В течение этого времени у больного повышается толерантность к физической нагрузке. Недостатком препарата являются неудобства, связанные с наложением мази и попаданием ее на белье.

Другой лекарственной формой для чрескожного введения нитроглицерина является пластырь, представляющий собой матрицу, импрегнированную нитроглицерином. Пластырь наклеивают на область грудной клетки 1 раз в сутки. Препарат дозируют по площади пластыря, обычная доза 10 см .

Указанные лекарственные формы более удобны для спорадического назначения. Для купирования тяжелых приступов стенокардии, особенно ночных, возникающих на фоне левожелудочковой недостаточности, вводят 1% водный раствор нитроглицерина внутривенно капельно. Внутривенное введение нитроглицерина сопровождается выраженными гемодинамическими сдвигами, снижением легочного капиллярного давления и конечного диастолического давления в левом желудочке, что ведет к отчетливому антиангинальному эффекту. Из-за возможности побочных явлений (резкая гипотензия) внутривенное введение нитроглицерина допустимо лишь в отделении интенсивной терапии.

К группе нитратов относится нитросорбид (синоним изосорбида динитрат), обладающий аналогичным нитроглицерину механизмом действия и не уступающий препаратам депо-нитроглицерина по эффективности (при условии адекватных доз). В последние годы в практике лечения больных стенокардией широко используется препарат нитросорбид, выпускаемый в дозе 10 и 20 мг. По фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам нитросорбид во многом сходен с препаратами депо-нитроглицерина. После приема внутрь действие нитросорбида начинается через 25—30 мин, максимальный эффект наступает через 1—3 ч и продолжается 5—6 ч. Эффективная разовая доза препарата при приеме внутрь колеблется от 10 до 60 мг. При подборе эффективной разовой дозы нитросорбида учитывают индивидуальную переносимость препарата. Больным тяжелой стенокардией напряжения (ФК IV) при клинических показаниях препарат можно назначить 4—6 раз в сутки. У ряда больных стенокардией нитросорбид благодаря лучшей переносимости оказывается эффективнее препаратов депо-нитроглицерина.

Препараты из группы сиднониминов, относящиеся к периферическим вазодилататорам, обладают близкими к нитратам гемодинамическими свойствами, что позволяет с успехом применять их для лечения больных стенокардией. В нашей стране используется один из препаратов этой группы — молсидомин (синонимы корватон, сиднофарм). Молсидомин, действуя на периферические сосуды, уменьшает нагрузку на сердце, не оказывая непосредственного влияния на коронарные артерии. Увеличивая вместимость венозной системы, препарат в первую очередь уменьшает приток крови к сердцу. Это в конечном счете ведет к уменьшению нагрузки на сердце и тем самым к снижению потребности миокарда в кислороде. Уменьшение напряжения стенки левого желудочка сердца снижает внесосудистый компонент коронарного сопротивления, что способствует повышению кровотока в субэн-докардиальных отделах левого желудочка. Молсидомин улучшает эластичность аорты, благодаря чему снижается нагрузка сопротивлением на сердце.

После однократного приема внутрь 2 мг молсидомина (1 таблетка) действие препарата начинается через 20 мин и продолжается около 6 ч. При сублингвальном приеме эффект наступает еще быстрее. Препарат назначают по 2 мг 2—4 раза в сутки в зависимости от тяжести стенокардии. Считают, что по эффективности 2 мг молсидомина можно сравнить с 0,5 мг нитроглицерина или с 10 мг нитросорбида. Под влиянием молсидомина возможны снижение АД, умеренная головная боль. Снижение разовой дозы препарата до 1/2 таблетки обычно устраняет головную боль. Недостатком препарата является некоторое увеличение числа сердечных сокращений при физической нагрузке. Молсидомин можно использовать для лечения больных стенокардией при непереносимости нитратов, назначать в сочетании с бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция. Сочетанное лечение разными нитратами не применяется, лишено смысла и одновременное назначение нитратов и молсидомина. Исключение составляет нитроглицерин, который назначают при приступах стенокардии независимо от того, принимает больной другие нитраты или нет.