date18.07.2014 "Путешествие в мир фармакологии" authorАвтор: Ю.Ф. Крылов

Интересно, что если в молекуле лекарства или яда имеется несколько составных частей, потенциально способных к окислению, то всегда окисляется тот компонент, который и вне организма легче поддается трансформации. Например, известный всем сульфадимезин в своей структуре содержит бензольное кольцо и так называемое пиримидиновое. Последнее значительно менее устойчиво, чем бензольное. И именно оно окисляется в организме.

Биологическое значение процессов окисления трудно переоценить. Действительно, раз большинство химических веществ способно окисляться, мы вправе ожидать, что при отравлениях рано или поздно тканевые ферменты путем окисления трансформируют яд в другое вещество и опасность, угрожающая человеку, исчезнет. Но… это только в том случае, если в процессе окисления будет образовываться продукт е меньшей токсичностью или если появляющееся при биотрансформации вещество быстро выделяется из организма.

Мы уже приводили примеры резкого повышения токсичности соединений при окислении. А вот еще один. Оказывается, что способность многих лекарств вызывать аллергические явления связана с их окислением. Повышение чувствительности вызывают гидроксилированные метаболиты препаратов (метаболитами называются промежуточные продукты обмена веществ), и поэтому вероятность развития аллергических реакций при применении лекарств тем больше, чем больше степень их гидроксилирования.

Не имея возможности повлиять на эволюцию и исправить ее «недоработки» по обезвреживанию лекарств и ядов, современная медицина использует образование веществ с высокой токсичностью в своих целях. Как лечат алкоголизм? Наверное, многим читателям известно, что наиболее распространенный метод терапии этой болезни заключается в создании у больного стойкого отвращения к запаху, вкусу и действию этилового спирта. Гипноз, дача рвотных средств рассчитаны на выработку условного рефлекса, при котором запах, вкус алкоголя, а иногда и просто слово «водка» вызывает у больного тошноту и рвоту.

Зная, что этиловый спирт в организме окисляется в очень ядовитый уксусный альдегид, который затем быстро превращается в уксусную кислоту, решили использовать данное явление для лечения алкоголизма. Синтезировали вещество, получившее название «тетурам» («антабус»), которое лишает активности фермент альдегиддегидрогеназу. При приеме антабуса больной не испытывает никаких ощущений. Но если теперь дать ему небольшое количество этилового спирта, развивается отравление. Чем? Спиртом? Нет, уксусным альдегидом, который образуется из этилового алкоголя, но в уксусную кислоту не переходит, так как фермент, осуществляющий эту стадию окисления, блокирован.

Отравление есть отравление, и едва ли для индивидуума важно, отравился он спиртом или альдегидом. Но разница есть, и очень существенная. При отравлении этиловым спиртом в первую очередь угнетается центральная нервная система: сначала кора головного мозга (человек может потерять сознание и, следовательно, ничего не помнить!), затем подкорковые образования, спинной мозг, продолговатый мозг, в котором расположены жизненно важные центры — дыхательный и сосудодвигательный. Когда наступает торможение продолговатого мозга, человек может погибнуть.

При отравлении уксусным альдегидом угнетение центральной нервной системы развивается только вторично, как следствие расстройства кровообращения и дыхания. Непосредственно подействовать на головной мозг это вещество не может— его не пропускает гематоэнцефалический барьер (!). Итак, больной в сознании. Он все помнит. Вкус, запах алкоголя прочно ассоциируются с перенесенным тяжелым (субъективно и объективно) состоянием. Сравнительно надолго, а иногда и навсегда человек излечен.

И еще один пример. Надо поразить какую-то живую клетку (микроорганизм), находящуюся во внутренней среде организма.

Бледная спирохета. Она вызывает тяжелое заболевание — сифилис. Болезнь известна со времен средневековья, когда ее называли половой чумой. Не было эффективных средств для лечения, и много человеческих жизней унесла эта инфекция. Спирохета очень чувствительна к препаратам трехвалентного мышьяка (арсенитам). Они (см. выше) обладают высокой биологической активностью, проявляющейся в отношении, увы, любых живых клеток (а не только спирохеты), нормальное функционирование которых зависит от активности ферментов, имеющих тиоловую группу (SH).

Как же быть?

В начале нашего века выдающийся немецкий химик Пауль Эрлих предложил лечить сифилис веществами, которые, постепенно окисляясь в организме, будут образовывать активные соединения мышьяка — арсеноксиды. Он использовал особые органические мышьяксодержащие препараты — арсенобензолы, которые под влиянием окисления медленно превращаются в активные молекулы.

Появление арсеноксидов в тканях в концентрациях, достаточных для реакции с тиоловыми группами, оказывается гибельным для спирохеты, ферменты которой менее защищены от действия образующихся молекул, чем тканевые.

Конечно, П. Эрлих едва ли руководствовался нашими рассуждениями. Нет. Ему и его сотрудникам пришлось синтезировать свыше 600 различных органических соединений мышьяка, прежде чем удалось найти сравнительно эффективное и малотоксичное вещество. Это вещество имело номер 606, первоначально применялось как препарат 606, а позже получило название «сальварсан», и еще позже был расшифрован механизм действия его и ему подобных препаратов.

Рассказывая об этом, мы хотим еще раз подчеркнуть, что лечение сифилиса сальварсаном или близким к нему новарсенолом, применяющимся в наше время, возможно лишь потому, что они в организме окисляются, образуя более токсичные, но и более активные противоспирохетозные вещества.

Процесс восстановления лекарств и ядов по сравнению с окислением имеет меньшее значение, так как касается весьма немногих лекарств. Разумеется, изменение химической структуры препарата влечет за собой изменение фармакологических свойств. Интересно, что при восстановлении, как правило, активность соединений, а параллельно и токсичность увеличиваются. Напомним превращение арсенатов в арсениты и нитратов в нитриты. В обоих случаях пятивалентные атомы мышьяка (арсенаты) и азота (нитраты) трансформируются в трехвалентные. Применение осарсола для лечения сифилиса, лямблиоза и других инфекций, вызываемых одноклеточными животными, стало возможным именно благодаря восстановлению и превращению его в организме в арсеноксид.

Дезаминирование вовлекает те лекарства и яды, которые имеют в боковой цепочке аминогруппу (МН2). Особые ферменты (дезаминазы) отщепляют эту группу. В отличие от восстановления или окисления продукты дезаминирования значительно менее токсичны. Обычно они полностью утрачивают присущие им свойства влиять на те или иные структуры организма.

Возникает вопрос: а может быть, именно такого рода трансформация чужеродных соединений может рассматриваться как обезвреживание? Если иметь в виду исходное вещество, то действительно при дезаминировании токсичность его падает, оно обезвреживается, и… тем не менее организму может наноситься вред. Ничего удивительного в этом нет. При отщеплении аминогруппы образуется аммиак (ННз), ядовитость которого очень велика. Недаром в процессе эволюции в тканях развились особые, весьма сложные процессы, связывающие аммиак и не допускающие образование его в свободном виде. При обмене веществ в обычных условиях могло бы образоваться много аммиака, но весь он надежно акцептируется (воспринимается) некоторыми аминокислотами. Дезаминирование лекарств приводит к образованию дополнительных количеств аммиака, и мощности систем, утилизирующих его, может не хватить; начинается самоотравление тканей аммиаком, появление которого — следствие процесса обезвреживания (!).

Следующая большая группа путей превращения лекарств и ядов в организме объединяется под названием синтетических, или конъюгационных. При такой трансформации к исходному соединению в тканях присоединяются какие-либо вещества, Образующиеся продукты лишены не только специфической активности, но и токсичности. Открытие синтетических путей биотрансформации и стало основой вывода о детоксикационной направленности процессов превращения.

Одним из самых распространенных способов обезвреживания ядов путем конъюгации является образование соединений глюкуроновой кислоты. Глюкуроновая кислота представляет собой окисленную глюкозу и широко используется в обмене веществ для синтеза гепарина, гиалуроновой кислоты и других необходимых для организма веществ. Весьма важна ее роль и при образовании ядовитых продуктов обмена. Глюкуроновая кислота по мере надобности образуется из глюкозы, и недостатка в ней организм не испытывает. Это соединение может связываться с самыми различными лекарствами, превращая их в вещества, лишенные токсичности, прекрасно растворимые и быстро выделяющиеся из организма.

Примерно так же можно охарактеризовать конъюгацию с серной кислотой. Последняя принимает участие в синтезе многих составных элементов ткани и образуется в количествах, достаточных для удовлетворения потребности организма, неважно, идет ли речь об обезвреживании лекарств и ядов или об обмене веществ. Эфиры серной кислоты очень хорошо растворимы, практически нетоксичны.

Лекарств, в превращении которых участвует серная кислота, намного меньше, чем трансформирующихся в глюкурониды. Читателю, знакомому с органической химией, это будет понятно. Серная кислота может образовывать сложные эфиры (следовательно, обезвреживать спирты и фенолы), а глкжуроновая — сложные эфиры, пептидные связи и др. Поэтому-то она способна связываться не только со спиртами или фенолами, но и с аминами.

Кроме глюкуроновой и серной кислот, для обезвреживания лекарств организм часто использует самую простую аминокислоту — глицин. Продукты конъюгации с ним назвали уровыми кислотами, так как они выделяются с мочой. Глицин — заменимая аминокислота, т. е. организм недостатка в ней не испытывает, поскольку может синтезировать ее по мере надобности.

Когда в моче нашли похожие, но содержащие серу, продукты превращения лекарств, их в отличив от уровых назвали меркаптуровыми кислотами («меркаптум» — сера). Позже выяснилось, что в состав меркаптуровых кислот входит серосодержащая аминокислота—цистеин. Цистеин относится к незаменимым аминокислотам, т. е. потребность организма в нем должна покрываться постоянным поступлением извне. Если цистеина организм получает недостаточно, может развиться, а точнее, обязательно развивается, болезненное состояние типа авитаминоза. По этой причине, хотя, вероятнее всего, по какой-то иной, так как трудно поверить в столь высокую целесообразность устройства нашего организма, цистеин не часто используется для обезвреживания ядов (во всяком случае, реже, чем глюкуроновая кислота, серная и глицин). Зато с его помощью детоксицируются вещества, которые никаким другим способом не удается трансформировать, например галогенизированные углеводороды типа бромбензола — боевого отравляющего вещества, применявшегося во время первой мировой войны.

Другая незаменимая аминокислота — метионин также может привлекаться тканями для процессов биотрансформации. Метионин способен отдавать ме-тильную группу, т. е. является донором метильных радикалов (CH3). Его биологическая роль заключается в обеспечении синтетических процессов нашего организма этими группами. Достаточно сказать, что синтез ядерного вещества клеток не может нормально проходить при дефиците метионина. Многие яды и лекарства с помощью метионина присоединяют метильный радикал — метилируются. При метилировании, естественно, возникает новое вещество — метильное произведение, которое и по фармакологическим свойствам значительно отличается от исходного. При этом токсичность их чаще снижается, однако можно назвать целый ряд веществ, ядовитость которых возрастает при присоединении метильной группы. Однако важно не только изменение токсичности лекарства. При обычных условиях метионина хватает для обменных процессов. Когда какой-то яд или лекарство, метилируясь, забирает из обменного фонда метионин, может развиться его недостаточность, проявляющаяся очень тягостными симптомами и напоминающая авитаминозы.

В начале 50-х годов нашего столетия японские исследователи предложили для лечения туберкулеза новое средство — этионамид. Это вещество избирательно и очень сильно действовало на возбудителей туберкулеза. Если в пробирку добавить этионамид в разведении 1 г на 1000 л, туберкулезные бациллы перестают расти и делиться. Интересно также, что этионамид подавлял рост и размножение даже тех микробов, которые потеряли чувствительность ко всем остальным известным к тому времени противотуберкулезным препаратам (стрептомицину, фтивазиду и другим производным гидразида изоникотиновой кислоты, параминосалициловой кислоте, тибону и др.).

Применение этионамида в клинике также подтвердило его высокую активность. Больные с тяжелой туберкулезной интоксикацией, которым зачастую уже не помогали ни стрептомицины, ни другие вещества, при приеме этионамида начинали чувствовать себя значительно лучше. Однако, к удивлению врачей, через некоторое время на фоне ликвидации или ослабления симптоматики туберкулеза появились какие-то новые симптомы, которые не укладывались а картину туберкулезного процесса. Состояние больных резко ухудшилось. Когда этим больным назначили метионин, снова наступило улучшение. Позже выяснили, что этионамид в организме метилируется, и загадка разрешилась: если вещество в организме метилируется, требуются дополнительные количества метионина, иначе развивается дефицит этой аминокислоты, проявляющийся симптоматикой, которая так удивила опытных японских фтизиатров.

Следующий синтетический способ превращения чужеродных соединений в организме иллюстрирует другой вариант отвлечения от обменных процессов незаменимого участника. Речь идет о так называемом ацетилировании.

Ацетилирование —присоединение остатка уксусной кислоты к молекуле лекарства или яда. Казалось бы, как может не хватить уксусной кислоты в организме? Ведь все углеводы, все жиры и две трети белков, поглощаемых человеком в виде пищи, образуют уксусную кислоту. За сутки у человека ее образуется свыше 400 г. Это количество с избытком покрывает все потребности организма. Легко предположить, что и процессы ацетилирования чужеродных соединений (биотрансформация) также полностью обеспечиваются ацетатом. Примитивный расчет показывает, что для ацетилирования суточной дозы, например, сульфадимезина (7 г) достаточно всего 1,5 г уксусной кислоты (закон эквивалентов). Может ли сказаться изъятие из метаболического фонда 1,5 г ацетата на течении обменных процессов? Конечно, не 1,5 г — это лишь 0,4% общего количества (суточного) уксусной кислоты в организме. И тем не менее при введении больших количеств лекарств, трансформация которых осуществляется ацетилированием, развиваются осложнения, зависящие на первый взгляд именно от недостатка ацетата.

Противоречие исчезает, если учесть, что уксусная кислота принимает участие во всех реакциях в организме как активный ацетат, представляющий собой сложное соединение ацетата с особым веществом—коэнзимом ацетилирования. Коэнзим ацетилирования (его обозначают обычно Ко-А) состоит из нескольких компонентов, один из которых — витамин Вз, или пантотеновая кислота,— в организме не синтезируется и должен доставляться с пищей. При интенсивном ацетилировании чужеродных веществ (лекарств), осложнения будут зависеть не от дефицита уксусной кислоты, а от недостатка коэнзима. Ко-А — непременный участник (на различных стадиях) почти всех обменных процессов. Особую роль он играет при образовании ацетилхолина — одного из веществ, обусловливающих контакт нервных клеток между собой и обеспечивающих передачу возбуждения с нервных окончаний на клетки исполнительных органов. Если образование ацетилхолина будет затруднено, а это может случиться при интенсивном отвлечении Ко-А лекарств или ядов, появляются различного рода осложнения, в первую очередь со стороны нервной системы.