date18.07.2014 "Путешествие в мир фармакологии" authorАвтор: Ю.Ф. Крылов

А теперь представим себе другую ситуацию. Случайно человек проглотил несколько крупинок цианистого калия. Ему грозит смерть. Мы уже упоминали о механизме действия цианидов, которые связываются с трехвалентным атомом железа, входящим в состав очень важных для тканей веществ. Когда цианистый калий резорбируется, он попадает в кровь, где очень много железа, но, увы, двухвалентного. Этому человеку можно помочь, немедленно внутривенно введя большую дозу нитрита натрия; образовавшийся метгемоглобин, содержащий трехвалентный атом железа, прочно свяжет цианистый калий, и он в ткани не проникнет. Какой эффект здесь главный? Конечно, способность нитрита натрия окислять железо гемоглобина. А побочный —сосудорасширяющее действие.

Побочное действие (как в вышеприведенном примере) может иметь самостоятельное значение и вызывает рождение новых препаратов.

Некоторые сульфаниламидные препараты (например, уросульфан), главная задача которых останавливать рост и размножение микроорганизмов, способны уменьшать уровень глюкозы в крови. Зачем, спрашивается, больному циститом, получающему уросульфан, нужен этот эффект? Правда, есть другая болезнь — сахарный диабет. Вот для лечения диабета такой препарат просто необходим.

Было установлено какие элементы молекулы уросульфана придают ему антимикробные свойства, а какие — противодиабетические. А затем были синтезированы соединения, которые утратили антимикробное действие, но сохранили противодиабетическое.

Сульфаниламиды обладают и другим побочным действием. Иногда они (особенно белый стрептоцид) вызывают цианоз (синюшную окраску кожных покровов и слизистых). Оказалось, что цианоз возникает вследствие торможения активности фермента карбоангидразы, которую связывают некоторые сульфаниламидные препараты.

Блокада этого фермента при ряде заболеваний может быть полезной. На базе молекулы белого стрептоцида удалось получить новое лекарство — диакарб, которое широко применяется для снятия отеков различного происхождения, для лечения эпилепсии и глаукомы.

Интересно, что диакарб цианоза не вызывает, так как в отличие от белого стрептоцида в эритроциты не проникает; только торможение эритроцитарной карбоангидразы приводит к цианозу.

Итак, действие лекарства развивается, если оно образует связи с тканевыми структурами. В свою очередь, связь возможна лишь при наличии достаточной концентрации вещества. Достаточная концентрация лекарства в нужном месте создается и зависит в первую очередь от дозы (дозой называют количество вещества, назначаемое больному). Чем больше доза, тем выше концентрация и тем сильнее эффект. Правило зависимости силы действия лекарства от дозы сформулировал еще Парацельс. Но только в наши дни эта зависимость, а также отклонения от нее получили материалистическое толкование.

Действительно, при одной и той же дозе лекарства эффект должен быть одинаков. Однако это далеко не так. Люди реагируют на лекарства тем сильнее, чем меньше их собственная масса. Почему? А потому, что концентрация вещества при одной и той же дозе у людей с меньшей массой будет большей. Оказывается, на одну и ту же дозу лекарственного вещества не одинаково реагируют люди не только разной массы, но и разного пола, разного возраста, различной расовой принадлежности и т. д.

Что позволяет врачу предвидеть возможную силу эффекта лекарственного вещества? Знание судьбы лекарства в организме.

Сила действия зависит от концентрации. Концентрация определяется дозой, но… не только ей. Если бы вещество поступало непосредственно в клетку, где изменялась бы интенсивность биохимических реакций, тогда никакие отклонения от правила Парацельса не имели бы места. Однако в большинстве случаев мы лишены возможности ввести лекарство даже по соседству с клетками (мозг, сердце, печень, почки и т. д.), не говоря уже о введении непосредственно в клетку. Лекарство достигает нужных тканей с помощью транспортных систем организма, прежде всего кровеносной и лимфатической. С током биожидкости лекарство доставляется ко всем клеткам организма, в том числе и к тем, деятельность которых требует коррекции.

Таким образом, прежде чем вещество достигнет соответствующего органа (ткани) и накопится там в достаточной для действия концентрации, ему надо преодолеть барьеры, отделяющие место введения лекарства от кровеносного сосуда, кровеносный сосуд от ткани, межклеточное пространство от внутренней среды клетки, избежать цепких объятий белков и клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов), поверхность которых может связывать лекарство и не пускать его в ткань, выйти невредимым из схваток с различными малоспецифичными ферментами, задача которых заключается в разрушении чужеродных для организма веществ, а всякое лекарство (за редким исключением)— вещество чужеродное; следует заметить, что иногда эти «схватки» заканчиваются полным разрушением лекарства, которое так и не достигло нужных, с точки зрения лечения, клеток.

Самостоятельная область фармакологии, так называемая фармакинетика, изучает процессы, определяющие концентрацию лекарства в организме: всасывание (скорость и полнота при различных путях введения), распределение между тканями, превращение в продукты, отличающиеся по строению и составу от введенного вещества, выделение.

Эти процессы наряду с дозой и независимо от нее влияют на концентрацию лекарства в месте реакции и, следовательно, на конечную силу его действия.

Что такое всасывание? Почему его характеризуют полнотой и скоростью? Сам процесс — прохождение лекарственным веществом барьеров, отделяющих место введения от сосудистого русла. Чем выше полнота и скорость всасывания, тем больше содержится лекарства в крови и тем вероятнее его накопление в нужном органе в достаточной концентрации.

Конечно, всасывание зависит от функциональных свойств барьеров, и врач может в значительной степени регулировать силу .и скорость наступления эффекта, выбирая тот или иной путь введения. Как и куда вводят лекарства? Для введения лекарственных препаратов можно использовать практически любую точку на человеческом теле.

Пути введения разделяются на две группы: 1) лекарство вводят в желудочно-кишечный тракт, или эн-терально (enterum — кишка); 2) лекарство вводят, минуя желудочно-кишечный тракт — парентерально (рага — около, enterum — кишка).

Каждый способ включает ряд разновидностей, имеющих свои особенности.

Самым древним методом введения лекарств является прием через рот. Это очень удобно, не нужны никакие приспособления (разве только ложки). Так же, как и пища, лекарство попадает в желудок, затем в тонкий кишечник, который предназначен для всасывания переваренных пищевых масс, и где лекарство, как правило, всасывается.

Однако если пища должна перевариваться, то для лекарства переваривание — синоним разрушения. В желудке и кишечнике имеется большой набор различных и, что главное, низкоспецифичных ферментов, которые переваривают не только продукты питания, но и лекарства.

Кроме того, лекарство начинает всасываться в кишечнике, и необходимо время, чтобы оно поступило туда из желудка. Если лекарство назначают после еды, то в кишечник оно попадает спустя значительный промежуток времени, и конечно, ожидаемый эффект будет развиваться с большим опозданием. Наконец, если вещество удачно миновало все препоны (быстро прошло в кишечник, избежало переваривания) и попало в кровь, оттекающую от пищеварительного тракта, на пути в общее сосудистое русло его ждет еще одно и очень серьезное испытание. Ему предстоит пройти через «химическую лабораторию» нашего организма — печень. Лишь единичные вещества, проходя через печень, не подвергаются разрушению. Остальные покидают ее весьма поредевшими рядами молекул.

Таким образом, при всей простоте введение лекарств через рот страдает многими недостатками, а для некоторых веществ и вообще неприемлемо.

Посмотрим, нельзя ли избавиться от отрицательных сторон данного метода введением лекарств в прямую кишку, или ректально (rectum —прямая кишка), т. е. тоже в кишечник, однако в противоположный его отдел.

Этот способ широко распространен, так как легко приготовить лекарство в форме свечей или ввести его в клизме. При ректальном введении лекарство всасывается из особого анатомического образования прямой кишки, так называемой ампулы, условия кровотока которой отличаются от всех остальных отделов кишечника: примерно треть крови не проходит через печень и, таким образом, треть всосавшейся дозы попадает в общий кровоток, минуя печень. Всасывание препарата начинается тотчас после введения, и поэтому эффект проявляется значительно быстрее, чем при назначении через рот.

Однако как ни быстро начинается действие лекарства при введении в прямую кишку, действительность заставляет медицину изыскивать пути введения, дающие эффект с максимальной быстротой.

Человек доставлен в больницу в тяжелом состоянии, с расстройством дыхания и кровообращения (травма, шок, инфаркт, инсульт и т. п.). В распоряжении врачей имеются буквально считанные минуты, чтобы спасти жизнь больного. И конечно, введение лекапств ни через рот, что, впрочем, невозможно, если больной без сознания, ни ректально не может помочь ему.

Когда чешский ученый Правац предложил простое устройство, получившее название «шприц», стало возможным вводить лекарство путем инъекций. Первая инъекция была сделана в Англии в 1853 году.

Всасывание лекарств есть преодоление барьеров, разделяющих место введения и сосудистое русло. С появлением шприца стало возможным вводить препараты непосредственно в кровь, всасывание как таковое отсутствует, эффект развивается очень быстро.

Внутрисосудистое введение лекарств сопряжёно с рядом опасностей, так как мы нарушаем не только целостность кожных покровов, но и герметичность сосуда. Попадание в кровеносную систему пузырьков воздуха, или растворов, которые при контакте с кровью дают осадки, вызывает эмболию и нарушает кровоснабжение жизненно важных органов, например мозга. В этом смысле менее опасны инъекции лекарства под кожу или внутримышечно. Скорость всасывания веществ при подкожном или внутримышечном введении значительно выше, чем при энтеральных способах, однако, как и при внутривенном введении, необходима стерилизация препаратов и инструментария. Не все лекарства выдерживают тепловую, радиационную стерилизацию, и приходится пропускать их через мембранные фильтры.

Однако быстрое развитие эффекта искупает все недостатки инъекционных способов, к числу которых, кроме перечисленных, относится болезненность процедуры.

Очень быстро лекарства действуют и при введении через дыхательные пути (ингаляционно). Всасывательная поверхность легких — 200 м2, толщина стен ки, разделяющей просвет капиллярного сосуда и воздушную полость легкого, около 2—4 мкм. Отсюда понятна высокая скорость всасывания и, следовательно, быстрое развитие эффекта.

До недавнего времени через легкие в организм .вводили лишь газы или летучие жидкости. Однако с появлением ингаляторов оказалось возможным назначать другие лекарства в виде аэрозолей.

Один из самых древних способов введения лекарств— накожный — в ряде случаев используется и в наше время. Строго говоря, кожа — очень надежный и прочный барьер, охраняющий внутреннюю среду организма от внешних факторов. Этот барьер для большинства лекарств непреодолим. Поэтому при нанесении на кожу лекарство чаще не всасывается, а остается на месте введения, т. е. действует местно.

Все описанные способы назначения лекарств имеют целью добиться скорейшего накопления лекарства в месте первичной фармакологической реакции, после чего развивается и эффект лекарства. Для того чтобы эффект сохранялся в течение определенного времени, мы прибегаем к повторным назначениям лекарства через определенные промежутки времени: чем они короче, тем, следовательно, быстрее уменьшается концентрация вещества в организме.

Иногда лекарство приходится назначать 6—8 раз в сутки. Вот, например, пенициллин. Его вводят внутримышечно. Он быстро всасывается, и уже через 3 ч для поддержания его концентрации в крови необходимо повторное введение. Как тут быть? Человек болен иногда тяжело, а ему через каждые 3 ч днем и ночью делают уколы. Есть ли выход? Оказывается, есть. Можно замедлить всасывание пенициллина с места введения (мышца). При этом вводят большую его дозу, но в виде очень медленно растворимой соли. На месте инъекции создается, как говорят врачи, депо лекарства, откуда оно медленно, но дли­тельно всасывается, создавая на долгое время достаточную концентрацию пенициллина.

На этом примере легко убедиться, что, зная закономерности поведения лекарственных веществ в организме, можно создавать такие формы препаратов, которые либо быстро и полно всасываются, либо образуют на месте введения депо вещества, из которого в течение длительного времени в кровь и к месту первичной фармакологической реакции поступают все новые и новые порции лекарства.

Врач может регулировать скорость резорбции (всасывания) лекарства даже при простейших способах введения. Например, назначая препарат до еды, рассчитывают на быстрое его поступление в тонкий кишечник, так как свободный от пищевых масс желудок быстро освобождается от лекарства, которое переходит в двенадцатиперстную кишку, где и всасывается.

Ну и, конечно, очень большой простор для регулирования скорости всасывания обеспечивают разнообразные пути введения — от накожного до внутривенного или внутриартериального, при которых, как мы уже говорили, процесс всасывания отсутствует.

Итак, вещество поступило в кровь. Током крови оно разносится по организму, достигая самых отдаленных участков. Каким бы способом мы ни вводили лекарство, рано или поздно его можно обнаружить в любой точке нашего тела. Но вот что удивительно: концентрации препарата в различных тканях отличаются иногда в 10 раз и более, хотя в крови, которая питает их, они одинаковы. Почему? Виноваты биологические мембраны.

Если вещество (растворимое) насыпать в банку с водой и через какое-то, пусть длительное время определить его концентрацию в различных порциях воды, окажется, что оно равномерно распределилось по всему объему воды. Иначе в живых системах. Если «насыпать» вещество (лекарство) в организм, мы никогда не обнаружим равномерного распределения молекул по клеткам. Более того, даже различные участки клеток (протоплазма, ядро) неодинаково накопят те или иные вещества.

Мембраны — это удивительные образования, способные не пропускать вещества внутрь структур, ими охраняемых, и в то же время захватывать и переправлять в клетку соединения, находящиеся в очень шзких концентрациях в окружающей среде.

В неживой природе всегда имеет место процесс обратный: вещества из среды с большей концентрацией переходят в среду с меньшей концентрацией (частное проявление закона нарастания энтропии). Различные ткани человека обладают набором мембран с различной пропускной способностью, и это отчасти объясняет неравномерное распределение лекарств. Другой причиной избыточного накопления лекарства в одних органах по сравнению с другими являются условия кровоснабжения. Например, кость и печень, жир и почка. И печень и почка — органы с интенсивным обменом веществ, снабжаются кровью гораздо обильнее, нежели жировая и костная ткани. Все объясняется особой осторожностью мембраны, которая защищает мозг от возможно неблагоприятного действия молекул веществ, находящихся в крови, тщательно выбирая нужные мозгу для нормальной работы.

Все мембраны объединяют за их охранные функции под названием «барьеры», и пожалуй, в наибольшей степени это название подходит для мембран мозга, создающих барьер такой высоты, что весьма немногим лекарствам удается его перепрыгнуть. Вот почему в ряде случаев нам приходится механически, с помощью иглы преодолевать их сопротивление притоку веществ, необходимых заболевшему мозгу. Лекарство вводят в спинномозговой канал или даже в головной мозг через большое затылочное отверстие. Процедура трудоемкая и весьма небезразличная для больного.

Всегда ли можно механически преодолеть барьер?. К сожалению, далеко не всегда. Обычно уповают на способность лекарств достигать места первичной фармакологической реакции в соответствии с физико-химическими процессами (диффузия, осмос, градиент концентрации и т. д.), т. е., назначая вещество в определенной дозе, надеются, что оно накопится в нужном месте в достаточной концентрации.

Приближенно можно рассчитывать концентрацию вещества в ткани, разделив дозу на объем (массу) организма. Метод оправдывает себя для веществ, распределение которых определяется условиями кровоснабжения органов, но совершенно неприемлем для расчета концентраций лекарств в органах, охраняемых барьерами, так как функциональные свойства последних во внимание не принимаются. Иначе говоря, пользоваться этим методом можно лишь при назначении веществ, равномерно распределяющихся в организме.

Врачей, конечно, интересует не само распределение веществ, а то, как изменить его, сделать более выгодным с точки зрения лечебного эффекта, как управлять им.