О лекарствах. Ч. 2

В далеком прошлом лекарства и яды обозначались одним и тем же словом. Так, древнегреческое слово «фармакон» (Гораций в своих одах называет волшебниц, которым были доступны тайные свойства ядов и лека;рств, фармакидами) и древнерусское «зелье» приобрели однозначно ядовитый смысловой оттенок, а лекарства стали обозначаться как «снадобья» (отсюда произошло «снадобница»— аптека и «снадобник» — аптекарь). Уже в 185 году до н. э. Диоскорид привел подробное описание действия ядов в сочинении «Алексифармака». Одну из первых попыток классифицировать яды сделал древнеримский врач Клавдий Гален.

Позже яды стали называть именами мифологических персонажей. Так, согласно греческой мифологии судьбой человека управляют три богини: Клофо, Атропа и Лахезис. В одной из скульптурных композиций все они имеют образ юных дев. Клофо, увенчанная плодами, держит веретено и нить человеческой жизни, которую мрачная и неумолимая Атропа; с ветками скорбного кипариса на голове, собирается перерезать, а Лахезис вынимает из урны шар, чтобы предначертать на нем судьбу человека. По имени злой Атропы назван один из сильнейших ядов — атропин, содержащийся в красавке и белене. Кстати говоря, история хранит немало тайн, связанных е использованием ядовитых свойств продуктов минерального, растительного и животного происхождения. Древнеримский историк Гай Светоний Транквилл описал технологию приготовления ядовитых зелий и способов их применения. По его описанию Нерон, прославившийся своей жестокостью, серию злодейских убийств начал с отравления в 54 году н. э. императора Клавдия. Хотя Нерон и не был непосредственным исполнителем этого убийства, но знал о нем и не пытался этого скрывать. Так, белые грибы он всегда называл с тех пор «пищей богов», потому что именно в них Клавдию подмешали отраву. Подобным же образом Нерон расправился с Британиком, которого он опасался как возможного претендента на престол. Получив яд от известной поставщицы зелий для царского двора Лукусты (закончила жизнь на плахе.— Прим, авт.), Нерон велел прислуге подмешать его в пищу соперника. Однако доза оказалась недостаточной, и Британик отделался расстройством желудка. Тогда жестокий правитель Рима велел Лукусте приготовить более сильную отраву. Та исполнила просьбу и в его присутствии испытала «улучшенное снадобье» на козле, который в муках околел лишь через 5 ч. После повторного упаривания дьявольское зелье дали поросенку, и тот издох на месте. Лишь после этого Нерон приказал подать отраву к столу и поднести обедавшему с ним Британику, После первого же глотка тот упал замертво. За это злодеяние император-убийца пожаловал Лукусте богатые поместья и разрешил иметь «учеников».

Яды использовались и для наказания преступников. Исполнение приговора при помощи одного из таких «карающих снадобий» описано учеником Сократа Платоном, ставшим свидетелем смерти любимого учителя, несправедливо приговоренного к смертной казни. В Калабаре (Нигерия) с древних, времен для вершения суда над обвиненными в колдовстве использовались семена лианы физостигма вененозум: обвиненному публично предлагали съесть определенное количество этих семян, по внешнему виду несколько напоминавших фасоль (отсюда название — «судилищные бобы»). Если возникала рвота, го человека оправдывали; если же он умирал, то его осуждение считалось справедливым. Этот простой, но жестокий способ судопроизводства тем не менее основывался на психологии подсудимого. Дело в том, что человек, считавший себя невиновным, съедал бобы уверенно и быстро, в результате чего развивалась рвота. Виновные ели бобы осторожно и медленно; это чаще всего приводило к тому, что у них не было рвоты, яд полностью всасывался в кровь и наступала смерть.

Применение ядов в качестве орудия убийства приобрело особенно широкий размах в средние века, когда человечество сделало несложный, но страшный вывод: «Яд труднее распознать, чем врага». Папа Пий VI и его сын Цезарь Борджиа с помощью ядов избавились от многих политических противников, пополнив папскую казну их наследством. О многочисленных случаях использования ядов в преступных целях красочно повествуют в своих произведениях Шиллер и Дюма, Данте и Булгаков. Перед читателем проходит длинная вереница отравителей и их жертв: короли, принцы, служители культа и члены их семей. Мотивы убийств были самые разные: политическая интрига, личная месть, корыстолюбие и др. Число жертв порой исчислялось десятками и даже сотнями. Так, худенькая неаполитанка Тоффана вошла в XVIII веке в мировую историю как отравительница, по ее собственному признанию, более 600 человек.

А мышьяк? Кстати, знаменитая аква Тоффана — водный раствор соединений мышьяка. Мышьяком был отравлен французский математик Кондорсе, английский поэт Честертон. Не исключено, что и Наполеон безвременно покинул «свою последнюю обитель» — остров Св. Елены — не без помощи тайных представителей Священного союза, добавлявших в пищу свергнутого императора мышьяк (анализ обнаружил в останках Наполеона повышенное содержание мышьяка).

И если после этой подборки фактов авторы спросят вас, читатель, яд ли (или лекарство) мышьяк, это может показаться странным. А между тем как и змеиный и пчелиный яды, мышьяк используется в медицине. И не во времена Парацельса, а сейчас. Дурман и белена, орех св. Игнатия и стрельный яд кураре, красавка и наперстянка, спорынья и аконит—все они применяются сегодня, хотя многократно применялись и ранее (отнюдь не «в лечебных» целях). Достаточно вспомнить бессмертные строки Шекспира. Описывая убийство отца Гамлета при помощи белены, великий драматург говорит устами призрака, обращающегося к принцу датскому:

«…Когда я спал в саду

В свое послеобеденное время,

В мой уголок прокрался дядя твой

С проклятым соком белены во фляге

И влил в притвор моих ушей настой,

Чье действие в таком раздоре с кровью…»

Когда речь идет о белене, нельзя не упомянуть русский народный постулат, прекрасно оттеняющий ядовитые свойства растения. «Белены объелся» — скажут о человеке с неадекватным поведением.

Так есть ли граница, разделяющая яды и лекарства? Да, она есть, но весьма условна. Настолько условна, что в Академии медицинских наук СССР издается общий журнал «Фармакология и токсикология», а учебники по фармакологии могут, как правило, использоваться для преподавания токсикологии. За многие века формулировка не изменилась: лекарство — снадобье, дарующее исцеление, яд — зелье, способное убивать. В последующих главах мы надеемся доказать вам, что практически каждое лекарство при определенных условиях может оказывать ядовитое действие, а многие яды находят прямое применение как лекарства. Условность границы между ними определяется общим способом действия на организм.

И лекарство, и яд действуют. Интересно, как и почему очень маленькие количества каких-то веществ вызывают иногда гибель человека (яд!) или значительно улучшают состояние больного, либо полностью излечивают его (лекарство!).

Изучение механизмов влияния лекарств и ядов на организм неразрывно связано с познанием законов, управляющих природой. Поэтому не удивительно, что материалистическое толкование действия лекарств появилось только на основе прогресса химии, физики и биологии.

Закон сохранения энергии, Периодическая система элементов Д. И. Менделеева, клеточная теория строения организмов, эволюционная теория Дарвина, теория строения органических соединений, сформулированная нашим замечательным соотечественником А. И. Бутлеровым, — таков перечень, неполный, фундаментальных открытий, без которых были бы невозможны успехи фармакологии.

Итак, наш организм построен из тканей, состоящих из клеток. В свою очередь, клетки содержат много различных веществ (тысячи), каждое вещество состоит из молекул, отличающихся качеством, количеством и порядком расположения атомов. Таким образом, вырисовывается несколько уровней строения человеческого организма: тканевый, клеточный, молекулярный, каждый из них может быть ответственным за действия лекарства.

Современная наука достаточно точно знает уровень взаимодействия практически любого вещества с организмом. Это — клетки, а в клетках определенные субстраты, входящие в различные клеточные структуры,— оболочка, протоплазма, ядро. Коль скоро все вещества состоят из молекул, допустимо предположить, что лекарственный препарат (яд) вступает в связь с веществом клетки (клеток) и изменяет его химическое строение временно или навсегда. Так как вещество клетки, связанное с лекарственным средством, выключается из обменных реакций, нарушается нормальная деятельность клетки, ткани, а затем всего организма. Таким образом, чужеродное химическое вещество, каким, как правило, является лекарство (исключения составляют витамины, гормоны, некоторые тканевые препараты), связывается с биологическим почти так же, как это имело место вне человеческого организма.

Например, если на кожу или слизистую оболочку капнуть сильную кислоту, наблюдается прижигающий эффект, который объясняется свертыванием клеточных белков кожи или слизистой оболочки под влиянием кислоты. Кислота будет вызывать свертывание белка (коагуляцию) и в пробирке. Точно так же будут действовать и растворы солей тяжелых металлов, например ртути, свинца, серебра, висмута и т. д. В приведенных случаях речь идет о прямой химической реакции между ядом и белком.

Химические реакции протекают в соответствии с определенными законами, например законом действующих масс, согласно которому скорость реакций зависит от концентрации участвующих в ней реагентов: чем выше концентрации, тем быстрее реакция; или законоиз эквивалентов, утверждающим полное взаимодействие двух веществ при количествах, равных их эквивалентам.

Естественно, взаимодействие лекарства с организмом подчиняется тем же законам.

Если лекарство действует, связываясь с каким-либо клеточным веществом, значит, его эффективность зависит не от общего количества в организме, а от концентрации в том месте, где происходит связывание (закон действующих масс). Если лекарство не действует, значит, его концентрация недостаточна для образования связей с нужным количеством клеточного вещества. В то же время если действие лекарства очень сильное и превышает необходимый терапевтический уровень, это означает, что его концентрация велика и слишком большое количество клеток приняло участие в связывании лекарств.

Связывание может быть ковалентным или ионным (химическая реакция), водородным, иондипольным, вандерваальсовым (физико-химическое взаимодействие). Принципиально все связи отличаются друг от друга лишь энергией, которую необходимо затратить, чтобы их разорвать. Самой прочной связью является ковалентная, которая в 100 раз прочнее вандерваальсовой (самая слабая). Если яд (лекарство) ковалентно связан с каким-либо веществом организма, то образующийся комплекс уже не распадается. Большинство лекарственных препаратов образуют в организме не ковалентные связи, а водородные, вандерваальсовые и иондипольные.

Из всего сказанного следует, что принципиальной разницы между лекарством и ядом нет и не может быть. Всякое лекарство превращается в яд, если его концентрация в организме превышает определенный терапевтический уровень. И почти любой яд в малых концентрациях может найти применение как лекарство. Однако при прочих равных условиях вероятность использования яда как лекарства тем ниже, чем более прочные связи это химическое соединение способно образовывать в организме.

Например, цианистые соединения обладают способностью при очень больших разведениях образовывать ковалентные связи с трехвалентными атомами железа. В организме атомы трехвалентного железа входят в состав абсолютно необходимых веществ, участвующих в производстве энергии в клетке, так называемых цитохромов. Эти вещества выполняют роль катализаторов. Количество их очень мало. Так как вещества реагируют пропорционально эквивалентам (закон эквивалентности), требуются ничтожные количества цианистых соединений для полного связывания всех имеющихся в клетке цитохромов. Процесс производства энергии подавлен, а энергия — это жизнь. Организм погибает. Цианистые соединения _едва ли найдут применение как лекарства. Однако и ядом они являются только при поступлении в организм в количествах, пусть и малых, но все же достаточных для протекания химической реакции: цитохромы + цианистые соединения.

На базе химических представлений механизма действия лекарственных веществ, может быть, удастся предсказывать биологические свойства новых соединений, получаемых химиками. Действительно, если биологические свойства вещества зависят от его физико-химических свойств, а именно это вытекает из предлагаемой читателю теории, то расчет каких-то правильно выбранных параметров молекулы должен указывать на спектр биологического действия.

Химики, синтезируя какое-либо вещество, обязательно расшифровывают его молекулярное строение. По молекулярной формуле может быть рассчитан целый ряд констант, например молекулярный вес, так называемая величина систем сопряжения, константа основности (Рвк) или константа кислотности (Рак)  и т.д.

Для всех соединений, используемых медициной, также получены расчетные характеристики и сопоставлены с их биологическим действием, накоплен банк данных. Для ряда групп лекарственных препаратов установлены корреляционные связи структуры и действия. Используя банк, удается без экспериментальной проверки определить профиль фармакологического действия нового соединения. Прогноз в большинстве случаев оказывается удачным, что сберегает государству массу средств — процесс экспериментальной проверки биологических свойств новых соединений очень дорог и трудоемок.

Однако из этого не следует, что в будущем поиск новых лекарств ограничится поиском аналогов в банке: как бы ни был совершенен и полон банк, в нем не найти того, чего там нет, чего туда не закладывали (например, ныне неизвестных эффектов). То есть если пользоваться только банком, никогда не открыть новых видов действия лекарств. Мы бы не знали химиотерапии, существуй банк до П. Эрлиха, не имели бы транквилизаторов или ноотропов, подмени мы экспериментальную работу манипуляцией с компьютером.

Как и везде, долой крайности; эксперимент, творчество, интуиция — обязательны. Но и систематика, анализ, статистика, моделирование вместе совершают чудеса в любой науке, в том числе и в фармакологии.

Итак, в основе действия лекарств и ядов лежит образование связей с какими-то биомолакулами.

В зависимости от того, образовались связи между чужеродными и тканевыми веществами до или после всасывания, действие лекарств и ядов разделяют на местное и резорбтивное.

Местное всегда проявляется на путях введения. Например, на коже или слизистых оболочках возникают ожоги, если на них попадают соединения, способные коагулировать белки (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, мышьяковистые препараты и др.), в подкожном и мышечном слоях образуются инфильтраты, абсцессы, флегмоны, если инъецируют лекарства, обладающие сильным раздражающим действием (концентрированные растворы антибиотиков, аминазин и др.), даже в сосудах при внутривенном введении растворов может проявляться местное действие лекарств (на стенку сосуда).

Резорбтивным называют действие, развивающееся после попадания лекарства или яда в общий кровоток и, как правило, далеко от места введения.

Если физиологические эффекты являются отражением реакции связывания лекарств или яда в ткани, говорят о прямом (первичном) действии в отличив от косвенного, которое есть следствие прямого и не может проявляться самостоятельно. По существу, прямое действие любого вещества сопровождается развитием целого ряда косвенных эффектов.

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки, ландыша, горицвета весеннего и др.) называют сердечными потому, что они нормализуют работу сердца,— прямое действие. У больных с сердечной недостаточностью эти вещества вызывают и значительное увеличение мочевыделения. Почему бы в таком случае не назвать их мочегонными средствами? Оказывается, эти гликозиды помогают только при отеках сердечного происхождения: улучшается кровообращение и почки начинают работать с полной нагрузкой. Таким образом, их мочегонное действие — эффект косвенный. Вторичность его можно доказать и в эксперименте на модели изолированных почек, через которые пропускают кровь под постоянным давлением. Если в кровь добавить терапевтические и даже более высокие концентрации сердечных гликозидов, количество мочи не изменится. Зато увеличение давления (имитация улучшения работы сердца) сразу вызовет обильное выделение мочи.

Косвенным является и так называемое рефлекторное действие лекарств и ядов. В этом случае вещество связывается с нервным рецептором, который может быть расположен в коже, слизистых оболочках, в определенных местах сосудистого русла, и возбуждает его (прямое действие). Импульс по нервным волокнам проводится в центральную нервную систему, которая уже по другим нервам посылает команду (косвенное действие), изменяя деятельность органов, обычно расположенных далеко от рецептора. Например, попадание паров эфира в бронхи может вызвать остановку сердца. Интересно, что концентрация эфира в сердце в это время равна нулю. Поэтому никакого прямого действия быть не может. Эфир возбуждает рецепторы нижних отделов бронхов, и через центральную нервную систему сердцу отдается приказ прекратить работу. Остановка продолжается несколько секунд, а затем сердце опять начинает сокращаться.

Различают и так называемое главное и побочное действия. Главными называют те эффекты лекарства, которые нужны для лечения больного, а побочными — все остальные. Бывает, что главное и побочное действия меняются местами. Так, для лечения гипертонии применяют нитрит натрия. Он прямо или через центральную нервную систему расширяет сосуды и понижает кровяное давление. А это как раз и нужно (главное действие).

Однако, кроме того, нитрит окисляет в эритроцитах двухвалентное железо гемоглобина в трехвалентное, образуется метгемоглобин, не способный связывать кислород. Поэтому ухудшается снабжение тканей кислородом. Для больного гипертонической болезнью это действие препарата отнюдь не полезно (побочное действие).