Гормональное лечение ревматизма (часть 1)

Hench на протяжении многих лет искал ту «антиревматическую субстанцию», которая обусловливает ремиссию ревматоидного артрита у больных желтухой и в период беременности у женщин, полагая, что эта субстанция может обеспечить «потенциальную обратимость» болезненного процесса при ревматоидном полиартрите. Длительные совместные поиски Hench и Kendall на протяжении 1938—1948 гг. привели их к мысли о кортизоне, который был впервые применен у больного ревматоидным артритом в сентябре 1948 г.1 с большим терапевтическим эффектом. С этого момента начиналась подлинная стероидная эпопея, обеспечившая Hench, Kendal и Policy получение Нобелевской премии, а больным — новое высокоэффективное лечебное средство. На первых порах оно воспринято как эл&ксир жизни, средство спасения жизни, что привело к шумной рекламе, чрезмерно широкому и необоснованному применению, а затем вызвало скепсис и определение кортизона как «улучшенного аспирина».

Стероидные гормоны — препараты сложного и глубинного воздействия на многие важнейшие системы и функции животного организма — вначале, к сожалению, были восприняты и в настоящее время еще воспринимаются врачами как обычный фармакологический :преп,ч,пт с активным противоревматическим эффектом, подобный аспирину, но более мощный и потому заслуживающий предпочтения как в ревматологии, так и в других областях клинической медицины. В связи с этим возникали частые и небезопасные осложнения кортикостероидной терапии, вызывавшие у одних врачей неуверенность и сомнения, а у других — негативизм. В настоящее время значительно уточнены представления о потенциальных возможностях стероидной терапии при различных коллагеновых болезнях, об их побочном влиянии, сочетанном применении с другими лечебными средствами.

Введение в лечебную практику стероидных гормонов и получаемый при этом терапевтический эффект дают основание некоторым авторам сравнивать этот эффект с влиянием инсулина, который, хотя и не излечивает болезни, но сохраняет жизнь и трудоспособность большинству больных диабетом. Заслуживает упоминания и то влияние, которое оказало на развитие эндокринологии введение стероидных гормонов во врачебную практику. Так, в книге Oldrich Hanc «Hormones» (1959) из 618 страниц текста 315  посвящено стероидным гормонам. Прогресс в изучении стероидных гормонов способствовал развитию исследований в области изучения структуры соединительной ткани и ее изменений при ревматизме, инфекционном неспецифичеоком полиартрите, диффузных заболеваниях соединительной ткани, что в свою очередь стимулировало формирование новых синтетических концепций в учении о коллагеновых болезнях, болезнях адаптации и др.

Химическая структура стероидных гормоновКортикостероиды — тормоны коры надпочечников. К настоящему времени из коры надпочечников выделено свыше 40 стероидов, из которых только 8 признаются биологически активными: кортизон, гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон, 11-дегидрокортикостерон, 11-дезоксикортикостерон, 17-окси-11-дезоксикортикостерон и 19-оксикортикостерон. По химическому составу это соединения, содержащие циклопен-танопергидрофенантреновую кольцевую систему (рис. 18).

Продукция кортикостероидов корой надпочечников регулируется уровнем в крови АКТГ, который выделяется передней долей гипофиза. £ свою очередь деятельность гипофиза определяется функцией гипоталамуса, находящегося под контролем коры головного мозга.

Регуляция синтеза и выделения в кровь кортикостероидов корой надпочечников представляется довольно сложной и неполностью изученной. По Selye, под влиянием сильных раздражений — «стрессов», различной природы активизируется деятельность передней доли гипофиза и повышается выработка АКТГ, который стимулирует продукцию корой надпочечников «защитных» гликокортикоидных, противовоспалительных гормонов. В отдельных случаях, клиницистам, как правило, неизвестных, в ответ на стимуляцию АКТГ коры надпочечников наряду с продукцией гликокортикоидов происходит значительная продукция минералокортикоидов, что сопровождается усилением воспалительных реакций и нарушением водно-минерального обмена, или, по терминологии Selye, возникновением «болезней адаптации».

Для биологической и физиологической характеристики кортикостероидов наибольшее значение имеют углероды в 11-м и 17-м положении и их боковые связи. Изменяя химическую структуру кортикостероидов, химики-синтетики и фармакологи выявили возможность менять биологические свойства стероидов и приспосабливать их для определенных лечебных целей. Так, препараты кортикостероидов, не имеющие в 11-м положении кислорода, слабо влияют на обмен углеводов, интенсивно — на водно-солевой обмен (задержка в организме воды и поваренной соли, усиленное выделение ионов калия). По этой причине кортикостероиды указанной химической структуры получили определение минералокортикоидов (альдостерон, кортексон и др.). В свою очередь кортикостероиды, имеющие в 11-м положении углерода кислород, оказывают значительное влияние на углеводный и белковый обмен, поэтому названы глюкокортикоидами. Глюкокортикоиды, имеющие в 11-м положении углерода гидроксильный или кетонный радикал и в 17-м положении гидроксильную группу, оказались препаратами с наиболее выраженным противовоспалительным действием.

В исследованиях этого рода, а также в определении количества и характера сецернируемых корой надпочечников стероидов большую роль сыграло определение их количества и характера в крови, как в притекающей к надпочечникам, так и в оттекающей от них. Установлено, что до 80% общего количества стероидов приходится на долю кортикостероидов, 17% — оксикортикостерона, 1—2% — альдостерона.

По данным Mason и Polley, противоревматическое действие глюкокортикоидов находится в зависимости от следующих структурных особенностей стероидов: наличия кетогруппы при 3-м углеродном атоме, кислорода или гидроксильной группы — при 11-м атоме, кетогруппы — при 20-м атоме, гидроксильной группы — при 17-ми 21-м атоме и двойной связи между 4-м и 5-м углеродным атомом. Открываются перспективы создания таких вариантов глюкокортикоидов, которые будут иметь максимальную терапевтическую эффективность при минимальных побочных реакциях. К сожалению, таких препаратов еще не создано.