Медикаментозное лечение (часть 2)

В настоящее время немногочисленные приверженцы салицилатов считают их суточную дозу 8—10—12 г вполне достаточной для получения необходимого лечебного эффекта. При этом достигается необходимая их концентрация в крови (35 мг%). Для повышения эффективности салициловой терапии такие опытные клиницисты, как Н. Д. Стражеско, Д. А. Бурмин и др., добавляли внутривенное введение салицилового натрия (10% раствор) в дозе 5—10 мл 1—2 раза в день в чистом виде или в сочетании с уротропином и кофеином (салитропин). При таких высоких дозах врач должен быть готов встретиться с побочным токсическим влиянием салицилатов в виде слабости, потери аппетита, тошноты, рвоты, головокружения, глухоты, нарушения сердечного ритма, резкой потливости и даже судорог и бреда. В последнее время ряд авторов у отдельных больных, получающих салициловый натрий или аспирин, отметили симптомы гастрита, язвенные кровотечения, что отражает главным образом индивидуальную непереносимость этих препаратов (М. А. Ясиновский и др.), с чем врачи встречаются и при использовании других противоревматических средств (бутадиен, реопирин, стероидные препараты). При комплексной терапии ревматизма, когда суточная доза аспирина обычно не превышает 4—5 г, мы не наблюдали столь грозных осложнений этого препарата. Однако изжога, снижение аппетита, гастральгии встречались у отдельных больных, что побуждало снизить суточную дозу или отказаться от этого препарата. Мы не наблюдали и такого побочного влияния салицилатов, как токсическое влияние на сердечную мышцу, раздражение почек, печени, на которые указывали отдельные педиатры. Вместе с тем необходимо отметить, что альбуминурия, гематурия, цилиндрурия как проявление собственно ревматического процесса не только не увеличивались под влиянием салициловой терапии, а, наоборот, уменьшались или полностью исчезали. У больных с запущенными формами ревматизма и недостаточностью кровообращения, а именно у больных с непрерывно рецидивирующим ревматизмом и декомпенсацией, при длительном лечении салицилатами, как и пиразолоновыми препаратами, чаще возникают побочные явления лекарственной интоксикации. Одним из лучших заменителей салицилового натрия как в смысле повышения терапевтической активности, так и уменьшения побочных эффектов является аспирин. При комплексной терапии мы редко превышали суточную дозу аспирина (3—5 г).

В 20—30-х годах у салицилатов обнаружились очень сильные «конкуренты» — пиразолоновые производные (антипирин, пирамидон), а с конца 40-х годов их более активные аналоги — бутадиен (бутазолидин, пиразолидин) и др. При остром ревматическом полиартрите пирамидон (диметиламино-антипирин, амидопирин) впервые был применен с хорошим эффектом в 1897 г. Roth (1897), однако по неизвестным причинам первоначально не получил признания. Оно пришло к пирамидону после опубликования наблюдений Schotmuller (1927), и вскоре препарат благодаря своим достоинствам получил широкое распространение. Пирамидон в суточных дозах 2—3 г быстрее, чем салицнлаты, снижает температуру, аллерго-воспалительные проявления болезни, в том числе благоприятно влияет на висцеральные симптомы болезни. Активность препарата, хорошая переносимость больными создали ему популярность, которая в СССР расширялась благодаря работам М. А. Ясиновского и соавторов. Как и другие антиревматические препараты, пирамидон должен применяться длительно — до ликвидации основных проявлений болезни. Однако все пиразолоновые производные, в том числе и пирамидон, надо применять под контролем белой крови (хотя бы один раз в неделю) во избежание агранулоцитоза, наблюдавшегося у отдельных больных в острой и тяжелой форме.

В результате замены в пирамидоне метильных групп бутилом и фенилом синтезирован новый пиразолоновый препарат бутадион (натриевая соль 1,2-дифенил-4-Н-бутил-пиразолидина) — аналог швейцарского фенилбутазона, бутазолидина.

Бутадион субъективно хорошо переносится больными и, как показал огромный врачебный опыт, в том числе наблюдения нашей сотрудницы А. П. Царевой, обладает отчетливым противовоспалительным влиянием. А. П. Царева сопоставила действие салицилатов и бутадиона и отметила более быстрое и отчетливое влияние последнего на болевой синдром и клинические проявления полиартрита, на снижение температуры, РОЭ, проницаемость капилляров, на симптомы серозита (перикардита, плеврита), а при первичном ревмокардите в самые ранние сроки, лечения (не позднее 10—15 дней от появления первых симптомов болезни) и на регрессию его симптомов. Как и при применении других пиразолоновых препаратов, при лечении полными дозами бутадиона (по 0,15 г 3—4 раза в день) у отдельных больных как побочный эффект могут выявиться снижение количества лейкоцито1в, эритроцитов и гемоглобина, тромбоцитов, задержка в организме поваренной соли и воды, а у некоторых гематурия, обострение язвенной болезни.

Побочный эффект бутадиона, как правило, через несколько дней уменьшается и исчезает при снижении дозы бутадиона или его отмене. Требуется систематический контроль за показателями крови, мочи и испражнений (на скрытую кровь). Бутадион не рекомендуется при язвенной болезни, лейкопении и анемии, декомпенсации сердечной деятельности, болезнях печени и почек. Обычно бутадион применяется перорально в указанной суточной дозе или внутримышечно по 5 мл 20% раствора бутазолидина. Медицинская сестра должна быть предупреждена об опасности образования асептических абсцессов, если раствор бутазолидина вводится тонкой иглой и неглубоко в мышцу. По почину швейцарской фармацевтической фирмы «Гейги», выпустившей комбинированный препарат бутадиона с пирамидоном (по 0,125 г каждого) под названием иргапирина, чехословацкие фирмы выпустили идентичный ему пирабутол, венгерские — реопирин и др. Средняя суточная доза этих препаратов 4—5 таблеток. По наблюдениям нашей клиники, указанные комбинированные препараты имеют мало преимуществ перед оригинальным бутадиеном. Внутримышечное введение (3—5 мл 30% раствора ежедневно) комбинированных препаратов заслуживает внимания в тех случаях, когда нужно быстро снять болевой синдром, и тяжелые аллерго-воспалительные проявления болезни. Ниже мы остановимся на вопросе о продолжительности медикаментозного лечения больных ревматизмом и критериях, ее определяющих.

Почти за вековой период применения при ревматизме салицилатов и 50 лет применения пирамидона клиницисты хорошо изучили их общий клинический эффект, но недостаточно ясно представляют механизм этого эффекта. Попытки отдельных авторов связать его с активизацией коры надпочечников не могут быть признаны обоснованными. Конечно, в суммарном лечебном эффекте салицилатов и пиразолоновых производных значительная роль принадлежит их активному влиянию на повышенную проницаемость капилляров. Этот эффект доказан как в эксперименте, так и в клинике. Его возникновение связывают с депрессивным влиянием антиревматических средств на фермент гиалуронидазу. Этот механизм можно было бы принять, если бы он был доказан у больных ревматизмом.

Для сравнительного изучения противовоспалительного эффекта различных антиревматических средств М. А. Ясиновский предложил метод подсчета эмиграции лейкоцитов, количества белка и слизи в смывах физиологическим раствором с полости рта больных ревматизмом. Если бы удалось объективизировать этот метод (точный учет количества жидкости, времени и др.), то он, вероятно, нашел бы применение при изучении фармакодинамики противоревматических средств. Однако глубинный механизм их эффектов, столь важных для клиники, продолжает оставаться не раскрытым. Ниже мы специально возвратимся к этому вопросу. В заключение обзора о лечении ревматизма салицилатами и пиразолоновыми производными следует сослаться на наблюдения тех авторов, которые оценили лечебный эффект этих препаратов по предупреждению образования ревматических пороков сердца у больных первичным ревмокардитом. Так, Frederikse (1957) при лечении салициловыми препаратами отметил формирование пороков сердца у 50% детей, Keith и соавторы (1958) —у 54% больных, Э. А. Горвицкая (1964) —у 58%, Bland и Jones (1952) — у 65%, Н. Д. Стражеско —у 68% больных. К сожалению, эта статистика не всегда учитывает срок наблюдения и время образования порока сердца, что имеет как принципиальное, так и практическое значение. Ниже мы еще обратимся к этому вопросу.