Патогенез ревматизма (часть 4)

Ряд авторов в результате главным образом экспериментальных исследований пришли к заключению, что патогенные органоспецифические аутоантитела являются ответственными за развитие органно-тканевых патологических изменений при коллагеновых болезнях, т. е. что заболевания имеют аутоиммунный характер (Burnet, Cavelti, Steffen, Polzer).

Обнаружение циркулирующих кардиальных антител, подтвержденное Cavelti в опытах на животных, он считал возможным расценивать как достаточное доказательство патогенной роли этих антител. Однако другие авторы, например Fischel, Pauli, Humphrey и др., не могли подтвердить результатов исследований Cavelti. Против специфической патогенности кардиальных аутоантител для ревматизма свидетельствует их обнаружение при заболеваниях без поражения сердца (Н. И. Виноградов, 1962; Spieser et al., Ostovics и Maresek, Zanussi, 1963; А. Я. Сигидин, 1964, и др.).

В наблюдениях А. М. Борисовой при обработке сердечного антигена сывороткой больных ревматизмом воспалительная реакция замедленного типа на его введение не только не усиливалась, а ослаблялась. В связи с фактами подобного рода некоторые авторитетные авторы допускают скореее защитное, нежели патогенное, повреждающее влияние подобного рода аутоантител.

Идея аутоиммунного патогенеза ревматизма высказывалась еще Brockmann и соавторами (1937), а затем Cavelti (1945—1948), Steffen (1955—1957) и др. В дальнейшем идея аутоиммунного происхождения стала распространяться на все коллагенозы, а затем и неколлагеновые хронические заболевания, например на хронический неспецифический язвенный колит, хронический нефрит, гепатит, а в последнее время на атеросклероз и даже гипертоническую болезнь.

Рисунок - Схема аутоаллергического развития ревматизмаПо мнению Cavelti, стрептококк или его токсины, вступая во взаимодействие с тканями сердечной мышцы, ведут к возникновению антигенных свойств только у определенных тканевых элементов сердца (аутоантигены). Возникшие таким образом аутоантигены, вызывают продукцию аутоантител, которые и считаются ответственными за органно-тканевые поражения при ревматизме. Аутоантитела у больных, ревматизмом, обстоятельно изученные Steffen, оказались веществами с характерными свойствами человеческих глобулинов. Сходство морфологических биохимических и некоторых иммунологических проявлений при ревматизме и других коллагеновых болезнях, эксперименты с обнаружением органно-тканевых аутоантител — все это послужило основой для создания концепции патогенеза ревматизма и других коллагеновых болезней как аутоиммунных, или аутоагрессивных, заболеваний. Схема Polzer и Steffen (рис. 3) иллюстрирует концепцию патогенеза ревматизма как аутоиммунного заболевания. Из исходного пункта (очевидно, носоглоточной инфекции) исходит специфический (стрелка 1) антиген I, под влиянием которого компоненты тканей превращаются в аутоантигены. Под влиянием специфического антигена вырабатываются как специфические (противострептококковые) антитела, так и аутоантитела. Появление этих патологических аутоантител может вести к поражению сердечной ткани и формированию цепной патологической реакции.

При рассмотрении схемы Polzer и Steffen, как и аналогичной схемы Gear (1955), можно отметить, что ни та, ни другая схема не отвечает на важные вопросы о конкретных механизмах патогенеза ревматизма, в частности на вопрос о причинах формирования аутоантигена при встрече специфического стрептококкового антигена со здоровой тканью сердца. Polzer и Steffen совершенно не затрагивают и кардинального вопроса о причинах или условиях благоприятного завершения встречи человеческого организма со стрептококком у абсолютного большинства лиц, перенесших стрептококковую инфекцию, и о развитии ревматизма у подавляющего меньшинства. Авторы оставляют открытыми основные вопросы о месте, времени в условиях возникновения предполагаемой патологической цепной иммунологической реакции у больных ревматизмом.

Таблица - Современные классификации аутоимунных болезнейВ табл. 11, заимствованной из работы В. И. Иоффе, представлены современные классификации аутоиммунных болезней. Как видно из таблицы, ревматизм в понимании Burnet и В. И. Иоффе относится к числу аутоиммунных заболеваний третьей группы.

Заслуживает внимания то обстоятельство, что концепция аутоаллергического патогенеза различных заболеваний в работах многих современных авторов интерпретируется как важнейшее достижение современной иммунологии и как своего, рода критерий самого высокого научного понимания развития патологических процессов.

По мнению Weissmann (1964), основанием для отнесения: ревматизма, инфектартрита, системной красной волчанки к числу аутоиммунных заболеваний считается обнаружение в крови этих больных антител, адаптированных к аутологичным или гомологичным тканям, например антител к сердечной ткани и скелетной мышце (Kaplan, Boland, 1964, и др.), ревматоидного фактора при инфектартрите (против измененных человеческих гамма-глобулинов), аутоантител против клеточных ядер (антинуклеарные факторы) при системной красной волчанке и др.

Все эти иммунологические проявления болезни, имеющие сегодня важное дифференциально-диагностическое значение, обычно трактуются на основе гипотезы, согласно которой, у больных с системным поражением соединительной ткани имеет место дефект развития (Burnet) или созревания и размножения (Ziff, Dameschek и др.) лимфоидных иммунокомпетентных клеток. По мнению перечисленных и других авторов (Blood, Swartz), эти клетки не в состоянии различать «свое» и «чужое» и вследствие этого продуцируют антитела против нативных компонентов собственной ткани, т. е. тканей своего «хозяина». Согласно концепции (Kaplan, 1964), первично вырабатываемые защитные антитела против стрептококка в силу иммунологического сходства его антигенов и одного из ингредиентов сердечной мышцы по закону перекрестной реакции могут вызывать поражение здоровой сердечной мышцы хозяина.

В последние годы Weissmann, Holmann и др. создали альтернативную гипотезу, согласно которой образование антител, по крайней мере циркулирующих, признается нормальной реакцией на повреждение (например, воспаление тканей). При воспалении оболочки лизосом разрушаются и высвобождаются их активные энзимы, способные вызывать денатурацию нативных компонентов клеток и ткани. В результате создаются условия для превращения их составных частей в аутоантигены с последующим формированием аутоантител, что происходит в порядке нормального иммунологического ответа. Факторами, которые могут вести к разрушению оболочек лизосом, признаются травма, воспаление, воздействие стрептококковых токсинов. В противоположность аутоантителам, вырабатываемым организмом при иммунизации тканевыми экстр актами или адъювантом Фрейнда, эти аутоантитела, по мнению указанных авторов, направлены против специфических цитоплазматических субфракций, лизосом, митохондрий и цитоплазмы различных органов. Другими словами, в этой концепции, также допускающей органоспецифическое патогенное влияние аутоантител, механизм их образования и патогенного воздействия переносится па субклеточный уровень, в связи с чем общая направленность этого иммунологического процесса по существу не претерпевает существенных изменений.

Авторы допускают, что у лиц с выраженным поражением ткани, например воспалительного характера, продуцируются аутоантитела, которые могут исчезнуть после устранения фактора, вызвавшего описанный деструктивный процесс. У больных же ревматизмом допускается длительная персистенция аутоантител, вероятно, в связи с продолжающимся образованием аутоантигенов, причиной чего может являться персистирующая стрептококковая инфекция или вновь возникающая инфекция.

Как видно, и в этой концепции речь идет о гипотезе, которая помогает понять некоторые элементы сложного патогенеза ревматизма с участием внутриклеточных процессов, но значительная или даже большая часть этой концепции основывается на аналогиях и предположениях и в меньшей мере на прочно установленных общих и частных процессах нарушения иммунитета при ревматизме.

В настоящее время невозможно четко представить систему общих и частных процессов нарушения иммунитета при ревматизме как особом частном примере стрептококковой инфекции. Явный недостаток проверочных исследований по концепциям аутоиммунного происхождения болезней вообще, и с участием клиницистов в частности, лишает возможности подвергнуть эти концепции более обстоятельному критическому обсуждению. Однако мы считаем целесообразным сделать некоторые замечания применительно главным образом к проблеме патогенеза ревматизма, во-первых, с целью возбудить дискуссию по данной проблеме, а вместе с тем, может быть, стимулировать соответствующие исследования; во-вторых, с целью по возможности предупредить негативные выводы из этих концепций для деятельности практического врача о безнадежности лечебно-профилактических мероприятий у больных ревматизмом и другими коллагеновыми болезнями, поскольку они страдают, якобы, аутоиммунными, аутоагрессивными, т. е. по существу неизлечимыми заболеваниями. Эти замечания сводятся к следующему:

1. Ни одна из применявшихся до сих пор исследовательских методик для изучения аутоиммунного патогенеза ревматизма и для подтверждения патогенной роли аутоантител не может быть признана адекватной и безупречной. В качестве примера можно сослаться на методику Штеффена для изучения циркулирующих кардиальных аутоантител. Сердечную ткань от здорового, случайно погибшего человека предварительно подвергают механическому грубому измельчению. Полученный, гомогенат трижды замораживают и затем обрабатывают антиглобулиновой сывороткой, которую получают путем иммунизации кроликов человеческим глобулином. Естественно, возникает вопрос: может ли такая методика рассматриваться как адекватная для выявления аутоантител по отношению к сердцу человека, пораженного ревматизмом? Не приходится удивляться тому, что полученные при такой методике результаты оказываются не строго специфичными для больных ревмокардитом, больных с поражением сердца и без него, больных коллагеновыми и неколлагеновыми заболеваниями.

Здесь необходимо принять во внимание указания В.И.Иоффе, который признает реакцию Штеффена обоснованной в смысле дифферентации заболеваний с иммунопатогенетическим компонентом от других заболеваний, специфичной и в иммунологическом отношении и показательной в указанном смысле. Однако В. И. Иоффе выдвигает требование выполнения реакции в строгих или, как говорит автор, в жестких методических условиях с большим количеством контролей. Эти замечания, конечно, заслуживают самого серьезного внимания, однако они не меняют положения дела в отношении самой структуры реакции Штеффена.

2. За последние годы возрос интерес к проблеме общности антигенов сердечной мышцы человека и стрептококка группы А. Рабочая гипотеза исследований по этой проблеме имеет в виду доказать положение о том, что наличие общих антигенов сердечной мышцы человека и стрептококка может объяснить преимущественное патогенное влияние стрептококковых антигенов (в частности, С-полисахарида стрептококка) в отношении поражения сердца.

Возможная патогенетическая роль этих перекрестно реагирующих антигенов обосновывается следующими фактами:

а) в крови больных ревматизмом в активной фазе болезни ряд авторов обнаруживали перекрестно реагирующие антитела по отношению к стрептококкам и антигенам сердечной мышцы (в клинических наблюдениях этот факт подтверждается не всеми авторами);

б) в биопсийном материале (после комиссуротомии) обнаружено отложение γ-глобулинов и комплемента в участках с фибриноидным изменением соединительной ткани. Как раз в этих участках миокарда, благодаря применению иммунофлюоресцентной методики, обнаруживаются предполагаемые признаки реакции мышечного антигена и стрептококковой антисыворотки;

в) культуры стрептококка, выделенные из крови больных ревматизмом, отличаются наиболее высоким содержанием антигенов, общих с сердечной мышцей;

г) в экспериментах Н. М. Мазиной и И. И. Рассохиной показано наличие в крови больных ревматизмом антител преимущественно к типам стрептококка, содержащего общий с сердечдой тканью антиген.

По поводу этих соображений можно заметить следующее. Такие общие антигены выработались в процессе эволюционно сложившихся приспособительных взаимоотношений человека и бета-гемолитического стрептококка и потому едва ли могут вести к существенным патологическим реакциям. До сих пор, насколько нам известно, такое предположение еще не получило убедительного подтверждения в патологии человека.

3. В своих экспериментальных исследованиях, обобщенных в докторской диссертации, В. А. Евсеев приходит к заключению, что «…развитию аутоаллергии, в частности при стрептококковой инфекции, как правило, предшествует предварительное формирование аллергического процесса со всеми сопутствующими ему изменениями ткани. В связи с этим представляется более правильным рассматривать продукцию аутоантител как следствие, но не как причину патологии сердца при ревматизме».

4. Ряд авторов обнаружили в сыворотке здоровых людей и животных, аутоантитела к различным органам и тканям (Kidd, Friedenvald, 1942; Boyden, 1966; Н. Н. Пятницкий и Н. В. Махлин, 1966, и др.).

Пользуясь рядом современных исследовательских методик для изучения естественной резистентности организма, состояния противострептококкового иммунитета, стрептококковой сенсибилизации, состояния аутоиммунизации кардиальными аутоантигенами, А. М. Монаенков и соавторы выявили три типа кардиальных аутоантител: 1) аутоантитела к сердечной мышце и ко многим другим органам у совершенно здоровых людей — нормальные физиологические аутоантитела, возрастающие в количестве при усиленной работе того или иного органа, например при гипертрофии миокарда; 2) «дистрофические аутоантитела» при экспериментально вызванной органно-тканевой дистрофии; 3) аутоантитела к сердечной ткани у больных ревматизмом — органоспецифические кардиальные аутоантитела. Эти аутоантитела свидетельствуют также о вторичном характере аутоиммунных сдвигов при ревматизме, возникающих вслед за соответствующими тканевыми ревматическими повреждениями, но не предшествующих им.

В связи с этим следует отметить, что в наблюдениях аспиранта Института ревматизма В. В. Бадокина (применение методики агглютинации с использованием частиц дерматола и в качестве антигена водно-солевого экстракта эндомиокарда от умерших больных ревматизмом) аутоантитела обнаружены у 88,9% больных возвратным ревмокардитом и только у 40% больных первичным ревмокардитом. Следуя логике post hoc — propter hoc, можно было бы такой факт связать с патогенным влиянием этих аутоантител на сердце. Однако автор отметил, что если в начале наблюдения при первичном ревмокардите кардиальные аутоантитела выявлены только у 4 из 10 больных, то через 3—4 недели — еще у 5 больных, т. е. с развитием болезни число больных с положительными находками аутоантител возрастает, подтверждая тем самым, что появление кардиальных аутоантител является не первичным, а вторичным процессом. Отсюда становится понятным и гораздо более частое обнаружение сердечных аутоантител у больных возвратным ревмокардитом. Другими словами, «…антикардиальные аутоантитела являются не причиной, а следствием ревмокардита» (В. В. Бадокин).

Разумеется, для того чтобы надежнее обосновать такую точку зрения, которая представляется нам наиболее вероятной, желательно провести динамические наблюдения за больными ревматизмом на протяжении ряда лет с повторным сопоставлением показателей аутоантител и клинических проявлений ревматического поражения сердца.

5. Обнаружение в крови и синовиальной жидкости у больных инфектартритом ревматоидного фактора, а у больных системной красной волчанкой — клеток Харгрейвса, антинуклеарного, антиэритроцитарного и антилейкоцитарного факторов отнюдь не означает необходимости признания за ними иммунологических элементов патогенного значения. Так, в настоящее время точно установлено существование инфектартрита без обнаружения где бы то ни было ревматоидного фактора, что и послужило поводом для выделения серонегативного ревматоидного полиартрита. Кстати, у детей эта болезнь протекает, как правило, в серонегативной форме.

Известны также эксперименты с введением ревматоидного фактора в кровь волонтерам без каких-либо отрицательных последствий. Современные врачи нередко наблюдают формы системной красной волчанки при отсутствии волчаночных клеток и аптинуклеарного фактора. Их появление в крови больных скорее свидетельствует о тяжести и прогредиентности болезни, нежели об ее патогенезе.

6. По мнению Д. Ф. Плецитого, аутоантитела, выполняя функции удаления из организма продуктов метаболизма, содействуют поддержанию антигенного гомеостаза. По мнению И. Э. Майского, Benhold, Grabar, аутоантитела выполняют функцию «чистильщиков» или «переносчиков», так как удаляют из организма отработанные вещества из группы углеводов, липоидов, гормонов и др. Другими словами, специалисты в области иммунопатологии аутоантител считают последних спутниками сложных процессов физиологии и патологии белково-ферментного обмена, отражающих в той или иной степени развивающуюся биологическую несовместимость, а не ее причину {С. Коларов, 1964).

Автор солидной монографии «Аутоиммунные заболевания в клинике внутренних болезней» (1970) В. П. Дыгин, явно поддерживающий идею о важной роли аутоиммунных процессов в патогенезе ряда заболеваний внутренних органов, в том числе и ревматизма, после обстоятельного изложения литературных материалов и собственных наблюдений вынужден с большой осторожностью делать окончательные выводы по данному вопросу: «…Наши наблюдения, так же как данные литературы, показывают, что при ревматизме развивается аутоиммунный процесс, выражающийся в появлении в организме противокардиальных аутоантител, которые могут находиться как в свободном состоянии в сыворотке, так и фиксироваться на ткани миокарда… Не вызывает сомнения, что при ревматизме имеются два вида иммунологических реакций. Один из них обусловливается гуморальными противотканевыми аутоантителами (аллергия немедленного типа), второй — аллергией замедленного типа, связанной с лимфоидными клетками. В настоящее время еще не представляется возможным окончательно судить о взаимоотношении и роли этих реакций в патогенезе ревматизма». Мы позволим себе к этому добавить, что, если эти реакции имеют значение в патогенезе ревматизма, то играют ли они активную патогенную роль или, как мы говорили выше, являются лишь свидетелями глубоких нарушений белково-ферментного обмена при ревматизме (что хорошо отражает концепцию П. Ф. Здродовского о связи процессов иммунитета и его нарушений с белково-ферментным обменом и его нарушениями)?

П. Ф. Здродовский, резюмируя относящиеся сюда исследования и наблюдения, приходит к заключению, что «в конечном итоге представления о механизме повреждающего действия аутоантител, как они вырисовываются в эксперименте, являются лишь догадками той или иной степени достоверности».

После краткого рассмотрения концепции аутоиммунного, аутоагрессивного происхождения ревматизма и других коллагеновых болезней естественно прийти к заключению, что в этой концепции частное (появление органных аутоантител) принимается за общее — патогенез и аутоагрессию, сопутствующее сложному патологическому процессу (выявление отдельных патологических аутоантител) — за специфическое, возможное, вернее, предполагаемое — за достоверное, за основу концепции. Таким образом, в поисках быстрого и, как думают защитники этой концепции, современного научного разрешения сложной клинико-иммунологической проблемы иммуногенеза ревматизма допускается методологическая ошибка, чреватая опасностями как в теоретическом, так и в практическом отношении. Высказывая критические замечания в адрес концепции аутоиммунного и аутоагрессивного патогенеза ревматизма, мы не отрицаем участия аутоиммунных, resp. аутоаллергических, реакций в развитии, течении и оформлении клинической картины ревматизма и в развитии при ревматизме аллергии замедленного типа, что признавалось нами и ранее (1961, 1966).

Тем не менее как врач-клиницист, я лишен возможности признать полностью обоснованной идею аутоиммунного, тем более «аутоагрессивного» патогенеза ревматизма и других коллагеновых болезней: на современном уровне знаний в этой столь же увлекательной, сколь и небезопасной концепции не достает многих важных интегралов — как экспериментальных данных, так и особенно тщательно и длительно проведенных клинических наблюдений.