Патогенез ревматизма (часть 3)

Еще в 40-х годах М. П. Кончаловский в докладе на V Международном конгрессе ревматологов (1937) в Стокгольме, излагая вопрос о методах лечения ревматизма, в частности отмечая положительное влияние гемотрансфузии, независимо от того, пользовались ли кровью доноров, вакцинированных поливалентной стрептококковой культурой, или нет, сказал, что «эти формы подтверждают сомнение в специфичности стрептококка и доказывают большое значение состояния гиперергической реакции макроорганизма. Первичные инфекционные факторы могут быть различны; они слабы по вирулентности и имеют ограниченное значение, ибо состояние гиперсенсибилизации может возникнуть благодаря различным «агрессорам». Как видно из этого высказывания М. П. Кончаловского, одного из наиболее авторитетных сторонников аллергической теории патогенеза, он придерживался точки зрения о неспецифическом происхождении аллергии у больных ревматизмом. В программном докладе на XI съезде терапевтов, говоря об этиологии и патогенезе ревматизма, М. П. Кончаловский заметил, что «ревматические синовииты ае являются специфическими воспалительными поражениями, а скорее суть выражения анафилаксии». Образование сывороточных антител, при встрече которых в крови с соответствующими антигенами возникают проявления аллергии немедленного типа, современные авторы связывают с деятельностью плазматических клеток. М. П. Кончаловский еще раз подчеркнул основную роль аллергического патогенеза болезни и по существу высказался в пользу немедленного типа аллергии при ревматическом полиартрите. К сожалению, мы не нашли работ, в которых была бы убедительно подтверждена идея аллергии немедленного типа при ревматизме с преобладанием аллерго-экссудативных проявлений болезни, хотя отмеченный всеми врачами яркий терапевтический эффект обычных антиревматических средств при данной форме или фазе болезни может служить косвенным подтверждением этой идеи.

В настоящее время основным фактором, определяющим развитие аллергических реакций, считается появление в сыворотке крови циркулирующих антител. При повторной встрече их с антигеном и возникает реакция антиген — антитело с освобождением веществ типа гистамина, серотонина, активаторов плазмина, которые вызывают лихорадочную реакцию, повышение проницаемости капилляров и хорошо известные в клинике экссудативно-воспалительные проявления болезни. В связи с этим аллергия немедленного типа может быть пассивно передана здоровому животному путем переливания ему сыворотки от сенсибилизированного животного.

В 1942 г. Landsteiner и Chase сообщили о результатах своих исследований — о новом типе аллергии, получившем название «аллергии замедленного», или туберкулинового, типа. Ее формирование связано с деятельностью не плазматических клеток, а лимфоидных элементов, стимулированных к иммунологической активности антигеном в ретикуло-эндотелиальных органах. Так как циркулирующих антител в крови животного при этом типе аллергии не обнаружено, то в данных условиях перенос замедленной аллергии от сенсибилизированного животного здоровому животному возможен только с помощью клеточных лимфоидных элементов, а не сыворотки сенсибилизированного животного.

Аллергия немедленного типа проявляется быстро, на протяжении ближайших часов и даже минут от момента возникновения реакции антиген — антитело, что и соответствует ее определению; в то же время при аллергии замедленного типа она проявляется на протяжении 10—30 часов.

В 60-х годах нами было высказано мнение, что при ревматизме в основе различных воспалительных реакций могуг лежать качественно различные аллергические процессы, одни из которых относительно специфичны, а другие, вероятно, имеют неспецифический характер.

Таблица - Результаты реакции Штеффена у обследованных лицДля изучения аллергии немедленного типа в ревматологической клинике Института ревматизма А. И. Нестеровым, Я. А. Сигидиным, С. С. Мухиным и А. М. Борисовой в реакции Штеффена исследовались циркулирующие антитела к сердечной ткани, которые в согласии с наблюдениями В. И. Иоффе могут расцениваться как показатели аллергии немедленного типа (при внутрикожном введении экстракта из сердечной ткани возникают быстро обратимые кожные аллергические реакции). Эта проба произведена у 77 здоровых, людей, 57 больных ревматизмом и 88 человек с различными неревматическими заболеваниями. При этом были получены следующие результаты (табл. 6).

Как видно из таблицы, положительные результаты реакции Штеффена отмечались при ревматизме, в том числе в неактивной фазе, и при всех других заболеваниях, даже без поражения сердца.

Как видно из таблицы, антитела к сердечной ткани обнаружены примерно с одинаковой частотой как у больных ревматизмом, так и у больных с аллергическим полиартритом и узловатой эритемой без поражения сердца, у больных с поражением печени, а также у больных гипертонической болезнью, пневмонией и др. Кроме того, показатели реакции Штеффена не соответствовали клиническим показателям активности болезни и динамике ее течения. Если считать реакцию Штеффена удовлетворяющей требованиям изучения циркулирующих антител, что принимается не всеми авторами, то на основании полученных результатов можно сомневаться в патогенетической роли немедленной аллергии (аутоаллергии) при ревматизме, в частности в патогенности циркулирующих кардиальных антител. Факт обнаружения этих антител у больных без каких-либо явных клинических признаков аллергии (нейро-циркуляторная астения, хронический компенсированный тонзиллит и пр.) позволяет предполагать несовершенство данной методики для изучения аллергии немедленного типа или существование такой аллергии без клинических проявлений.

Результаты внутрикожных реакцийПринимая во внимание только что изложенные результаты применения пробы Штеффена, в частности отрицательное выпадение пробы у 14 человек с активным ревмокардитом, можно сделать два основных вывода: 1) данная проба не в полной мере отвечает задачам изучения аллергии немедленного типа, на выявление которой можно было рассчитывать у больных ревматизмом, и 2) результаты данной пробы не могут претендовать на установление патогенной роли обнаруженных кардиальных и, очевидно, каких-то более общих органно-тканевых циркулирующих аутоантител, на чем настаивали Cavelty, Steffen, Polzer и Reicholec. Естественно, в связи с этими исследованиями, а также работами многочисленных авторов, обнаруживших якобы органоспецифические кардиальные аутоантитела у больных ревматизмом, возникает вопрос: не являются ли. эти аутоантитела скорее спутниками ревматического процесса, нежели его «зачинщиками» или агрессивными соучастниками?

Для изучения аллергии замедленного типа А. М. Борисовой в Институте ревматизма АМН СССР разработана методика внутрикожного введения 0,2 мл сердечного простерилизованного экстракта при контрольном введении в другую руку такого же количества физиологического раствора или человеческой сыворотки или экстрактов скелетной мышцы и почек с той же концентрацией белка в растворе. В случае положительной пробы реакция выражалась в гиперемии, отеке кожи и образовании инфильтрата, достигавших максимума через сутки после инъекции. При этом в мазках крови из области инфильтрата отмечено явное увеличение количества лимфоидных клеток по сравнению с контролем (кровь из здорового симметричного-участка кожи).

Таблица - Результаты внутрикожных реакций на введение экстракта тканей цельного сердца у больных ревматизмомЗамедленное появление кожной аллергической реакции (10—20—30 часов), ее клинико-анатомическое выражение и обнаружение в пунктате скопления лимфоидных элементов. соответствуют основным критериям аллергической реакции замедленного типа. В последующих наблюдениях наряду с общим кардиальным экстрактом была изучена реакция на раздельный миокардиальный и зндокардиальный экстракты.

Как следует из табл. 7, на введение экстракта ткани цельного сердца реакция выпала положительной у 55 обследованных, больных ревматизмом, из них у 29 проба оказалась положительной и резко положительной. При этом средняя площадь инфильтрата, как и частота положительных проб, характеризовалась статистически достоверным различием у больных ревматизмом по сравнению со здоровыми людьми и лицами, страдающими другими заболеваниями.

Максимальные реакции выпадали на введение сердечного экстракта у больных ревматизмом, а на введение почечного экстракта — у почечных больных.

В табл. 8 представлены результаты выпадения данной пробы раздельно на экстракт миокарда и эндокарда в зависимости от степени выраженности кардита. Согласно данным этой таблицы, показатели аллергии замедленного типа зависят от клинической выраженности кардита, будучи максимально выраженными у больных с клинически наиболее четкой картиной кардита. Эти соотношения оказались статистически достоверными (достоверность разницы средних р<0,001).

Удалось выявить зависимость выраженности показателей-аллергий замедленного типа от характера течения ревматизма: наименьшей она оказалась у больных с острым течением: и максимальной — у больных с затяжным и непрерывно рецидивирующим течением болезни.

Таблица - Средние величины реакций на внутрикожное введение экстрактов тканей миокарда и эндокарда в зависимости от выраженности кардитаВ табл. 9 показана зависимость кожных реакций от степени активности ревматического процесса: наименьшая величина кожных реакций оказалась у больных в неактивной фазе болезни и максимальная — у больных со II степенью активности. При III степени активности величина кожных реакций оказалась ниже, чем при II степени, вероятно, потому, что у этих больных течение болезни, как правило, имело более острый характер.

Заслуживает внимания и факт снижения интенсивности кожной аллергической реакции у больных ревматизмом при успешном их лечении, в частности при лечении стероидными гормонами.

В целях более наглядного подтверждения характера замедленной аллергической реакции была использована (совместно с А. И. Сперанским) методика Кунса с применением сердечного экстракта, меченного флюоресцеин-изоционатом. Мазки периферической крови больных ревматизмом обрабатывались этим экстрактом и просматривались под микроскопом с ультрафиолетовым освещением.

Результаты иммунофлюресцентного исследования противокардиальных клеточных антителПри этом оказалось, что из 34 у 29 больных обнаружено появление флюоресцирующих лимфоцитов. Наибольшее количество их найдено у больных с непрерывно рецидивирующим течением и наименьшее — у больных с острым и подострым течением болезни (табл. 10).

Высокий процент (46,6) резко положительных результатов обнаружен у больных со II степенью активности ревматизма. При I степени положительный результат отмечен у 11 из 12 человек, из них у 3 — резко положительный. При III степени активности, вероятно, в связи с наличием острого или подострого течения болезни чаще обнаруживались отрицательные результаты данной пробы.

Эти наблюдения позволяют считать подтвержденным факт наличия сенсибилизированных лимфоцитов, ответственных за формирование аллергической реактивности замедленного типа у больных с выраженной клинической картиной ревматизма. Наблюдения позволили также отметить, что эта форма аллергической реактивности была более отчетливой у больных с выраженными клиническими симптомами поражения сердца и затяжным или непрерывно рецидивирующим течением болезни и менее отчетливой у больных с преобладанием ярких экссу-дативных проявлений болезни.

Таким образом, кратко изложенные результаты наблюдений А. М. Борисовой позволяют выявить при ревматизме аллергию замедленного типа, ее корреляции с клинической картиной и течением болезни: максимум выраженности реакции при клинически хорошо выраженном синдроме ревмокардита, высокой его активности, непрерывно рецидивирующем течении снижение показателей пробы при успешных результатах лечения. Отсюда можно сделать вывод, что аллергия замедленного типа к сердечной ткани характерна именно для больных ревматизмом с его кардиальной органопатологией, и в этом смысле может рассматриваться как более специфическая ревматическая аллергия.

Если приведенные результаты изучения аллергии замедленного типа на введение сердечного антигена подтверждают роль аллергии в патогенезе ревматизма и, в частности, могут указывать на роль аллергического (или, может быть, аутоаллергического) компонента в структуре ревмокардита, то сопоставительные клинические наблюдения позволяют обнаружить при различных коллагеновых болезнях существование как общих, так и особых, характерных (может быть, близких к специфическим) проявлений аллергии при разных коллагенозах.. Необходимо отметить бесспорные отличия в структуре аллергии и аутоаллергии вообще и при коллагеновых болезнях в частности. Например, совершенно различны клиническая картина, течение и результаты лечения синдрома артрита, плеврита, перикардита при ревматизме, инфектартрите, системной склеродермии и системной волчанке. Известна, например, различная классическая картина ревматического полиартрита и инфектартрита, а также разная перспектива их лечения одними и теми же противоревматическими средствами и методами.

Постараемся хотя бы в краткой и схематической форме ответить на вопрос, является ли ревматизм аутоиммунным и аутоагрессивным заболеванием.