Этиология ревматизма (часть 2)

В период расцвета микробиологии естественно появление большого количества специальных микробиологических работ по выявлению микробного возбудителя болезни (анаэробная бацилла Ашальма, диплококк, стафилококк Попова, микрококк Сперанского, туберкулезная палочка по Mazugi, Poncet, Reiter, Loewenstein).

Эпидемиологические и микробиологические исследования не оставляют сомнения в почти постоянном контакте современного человека со стрептококком, т. е. в состоянии тесного стрептококкового окружения. Значительно более высокий показатель заболеваемости ревматизмом как в далеком, так и недалеком прошлом по сравнению с настоящим временем позволяет предполагать, что в прошлом «стрептококковое окружение» человека было более тесным и опасным. Другими словами, взаимоотношения человеческого организма и стрептококка имеют многовековую историю, которая, несомненно, позволила «обеим сторонам» выработать надежные зволюционно-биологические защитные приспособления. Заболевания, связанные со стрептококковой инфекцией, в том числе и ревматизм, отражают нарушение «мирного сосуществования» и переход его на новый, патологический этап с развертыванием драматических событий для человеческого организма. Этапы этого сосуществования как в общем биологическом, так и особенно в индивидуальном плане в настоящее время представляются недостаточно согласованными и во многом дискуссионными.

Иммунологическое равновесие между человеческим организмом и стрептококком схематически можно представить как динамическое соотношение следующих основных факторов: 1) факторов, способствующих инвазии и вирулентности стрептококка: действие протеиназ, гиалуронидазы, стрептокиназы и стрептококковых аллергенов, вирулентность стрептококка, связанная с влиянием М-протеина стрептококков на снижение клеточного иммунитета (фагоцитоз стрептококков), возможность появления новых биологических вариантов стрептококка (L-формы), обладающих свойствами сенсибилизации, но не поддающихся действию лейкоцитов, и других факторов защиты, выработанных в отношении «зрелых» или «натуральных» типов стрептококка; 2) факторов защиты человеческого организма: специфические антитела против М-протеина, кооп-сонины, фагоцитоз и др.

Активация факторов инвазии, как уже сказано, осуществляется с помощью протеиназ, гиалуронидазы, стрептокиназы и других аллергизирующих субстанций стрептококка. В частности, стрептокиназа переводит плазминоген в плазмин, который вызывает изменения структуры основного вещества соединительной ткани. Считается, что плазмин способен лизировать оболочку стрептококка и содержащийся в ней М-протеин — основной фактор вирулентности стрептококка, что облегчает защитную функцию фагоцитов. Однако указанное влияние стрептокиназы непродолжительно в связи с выработкой антистрептокиназы, которая тормозит оба этих процесса.

Стимулирующее влияние протеиназ, гиалуронидазы, стрептокиназы и плазмина на процессы инвазии стрептококковой инфекции усиливается в связи с повышением под их воздействием проницаемости капилляров и вообще катшлляро-соединительнотканных структур, как известно, значительно нарушенных в активной фазе ревматизма (А. И. Нестеров, Г. Д. Залесский, В. П. Казначеев, и др.).

Вирулентность стрептококка в настоящее время ассоциируется с наличием в его оболочке М-протеина, который парализует естественную фагоцитарную защиту организма путем торможения активности фагоцитарных лизосом, в норме растворяющих оболочку и нейтрализующих токсическое действие М-протеина (И. М. Лямперт, 1950; Kohn, 1963; Leedom, 1959; Lancefield, 1962). Считается, что М-протеин сам по себе нетоксичен и обладает слабыми антигенными свойствами. Однако он способен вызывать тканевую сенсибилизацию по замедленному типу и имеет в своем составе антигенные субстанции, иммунологически близкие антигенным компонентам сердца. Среди «защитных» механизмов в отношении вирулентности стрептококка, т. е. его оболочечного М-протеина, на первом месте стоит выработка организмом типоспецифических М-антител (может быть, аутоантител?) и наличие в крови здорового человека коопсонина. За последним признается способность нейтрализации М-протеина и повышения доступа к нему лизирующего влияния фагоцитов.

Таким образом, по мнению специалистов, инактивация инвазионности и вирулентности стрептококка достигается двумя основными путями: 1) неспецифическим влиянием плазмина, гиалуронидазы, мукопротеинов, тканевых катепсинов и недостаточно изученных продуктов питания, например лактенина молока и липидов яичного желтка; 2) специфическим влиянием типоспецифических М-антитсл, фагоцитоза и коопсонинов.

Представляется не только интересным, но и необходимым изучение истинной связи и последовательности всех перечисленных факторов инвазионности и вирулентности стрептококка в нормальных условиях, т. е. у человека, перенесшего стрептококковую инфекцию и оставшегося здоровым, и у человека с развившимся после нее ревматизмом. Исследования необходимы не только для познания истинного патогенеза стреп­тококковых инфекций, а стало быть, и для ранней диагностики ревматизма, но также для принципиального и методического обоснования специфической иммунопрофилактики этой болезни.

Поскольку и в настоящее время некоторые авторы, например А. Т. Петряева, говорят о сенсибилизирующем влиянии туберкулезных микобактерий и разрешающем влиянии стрептококка, уместно вспомнить одного из главных защитников туберкулезной этиологии ревматизма — Poncet, который говорил, что его патогенез также неясен: «…Как будто читаешь полицейско-уголовный роман, в котором подозрения попеременно падают и снимаются с трех действующих лиц: бациллы, ее эндотоксинов и ее экзотоксинов». В дальнейшем эти находки не подтвердились, и внимание клиницистов, микробиологов и иммунологов сосредоточилось на стрептококке.

Синтез доказательств стрептококковой этиологии ревматизма можно представить следующим образом:

1. Клинико-эпидемиологические доказательства явились первыми и наиболее убедительными в конце XIX и в начале XX века. Они изложены в разделе «Эпидемиология ревматизма».

2. Стрептококковая бактериемия при ревматизме. Она была отмечена еще Clawson и Rassell.

3. Иммунологические доказательства.

4. Экспериментальные доказательства.

5. Клинико-профилактические доказательства.

Мы хотели бы отметить работы Цончева и Григоровой, в которых указывается на носительство β-гемолитических стрептококков в секрете носа и зева у 29,4% здоровых людей и 54% больных ревматизмом. По мнению известного американского ревматолога Rammelcamp, при настойчивом обследовании из секрета зева каждого больного ревматизмом можно выделить β-гемолитический стрептококк. Посевы крови на гемолитический стрептококк в наблюдениях Clawson и Rassell дали положительный результат в 83% случаев, Н. Д. Стражеско — в 68%, Э. Г. Кассирской (при острой атаке) —в 61,1%, Catanzaro, Stetson и Morris (1956) —в 50—60%, А. И. Кучините-Станкайтене (1963) —в 36,4% случаев. Последний автор, кроме того, установил, что выделенные из крови стрептококки группы А отличались от обычных микробов по морфологическим, культуральным, биохимическим и серологическим свойствам; характеризовались малой вирулентностью и жизнеспособностью продуцировать стрептолизин-О, хотя способность продуцировать гиалуронидазу сохранялась у 2/з выделенных микробов.

Как правило, процент высева стрептококка из крови больного ревматизмом оказывается тем выше, чем в более раннюю и активную фазу болезни исследуется кровь и чем более совершенная современная методика культуры применяется (Э. Г. Касоирская, И. А. Кассирский и Л. М. Рынская, 1966).

На заседании Московского общества патологоанатомов в феврале 1968 г. проф. А. Г. Бегларян и сотрудники сообщили об исследованиях с применением гистохимических, бактериологических и иммунологических методик у больных ревматизмом беременных женщин. Носительство стрептококковой инфекции у этих больных выражалось в бактериологическом обнаружении стрептококка в слизи верхних дыхательных путей и, что особенно важно, после родов в плаценте, пуповине, а в случаях мертворожденности — в клапанном аппарате сердца всех исследованных плодов.

То, что ряд авторов не обнаружили стрептококка, не может служить отрицанием этиологической роли стрептококка по следующим причинам:

1. Стрептококковая бактериемия, как и всякая другая, может быть непостоянной в связи с блокадой или разрушением микроба в лимфатическом аппарате.

2. Как установлено, в связи с существованием жизнеспособных форм стрептококка в различных органах на протяжении несколько месяцев, что показано Raska a Rotta, Denny и Thomas, очевидно, в это время бактериемия может или исчезать, или значительно уменьшаться.

3. Под влиянием антибиотиков, столь часто применяемых при.лечении ревматизма, периодически происходит гибель микроба.

4. По наблюдениям Г. Я. Тидельской, возможна трансформация типичных стрептококков при хроническом септическом процессе в мицелиальные, зернистые, палочковидные. По мнению В. Д. Тимакова и Г. Я. Каган, из крови больных ревматизмом можно высеять формы стрептококка в виде вирусоподобных фильтрующихся образований, которые при выращивании на специальных средах могут претерпевать реверсию в типические формы стрептококка.

Перечисленные причины временного исчезновения из крови больных ревматизмом типичных форм стрептококка, конечно, нуждаются в специальных дальнейших исследованиях с применением более совершенных исследовательских методик. В этих целях Г. Д. Залесский рекомендует использовать метод Кунса для обнаружения тканевых антигенов с применением меченных флюоресцеин-изоцианатом антител против искомых микробов и их антигенных фракций.

Приведенные материалы позволяют отметить, во-первых, достаточно высокую степень носительства стрептококка, во-вторых, сравнительно частое возможное его обнаружение в различных органах и тканях больных ревматизмом и, в-третьих, возможность исчезновения типических форм стрептококка из крови больных в силу целого ряда перечисленных условий.

Результаты многочисленных клинико-иммунологических или иммуно-серологических исследований, а именно определение в крови больных ревматизмом повышенных титров стрептококкового антигена и противострептококковых антител — антистрептолизина-о, антигиалуронидазы (антифибринолизина) — подтверждают связь ревматизма со стрептококковой инфекцией, хотя и не могут считаться прямым доказательством ее этиологической роли.

Ни при каком другом, в том числе и стрептококковом, заболевании стрептококковый антиген и противострептококковьте антитела не определяются так часто и в столь высоком титре, жак в активной фазе ревматизма и в определенных взаимоотношениях с клинико-анатомической картиной болезни (В. И. Иоффе и др., В. И. Сачков, Э. А. Габабова, В. Н. Анохин, Д. И. Кучините-Станкайтене, Ю. М. Смирнова и др.). Таким образом, клинико-иммунологические и иммуцо-серологические исследования являются хотя и не прямым, но достаточно убедительным подтверждением закономерной связи ревматизма со стрептококковой инфекцией.

Менее убедительны и часто противоречивы результаты изучения чувствительности больных ревматизмом к стрептококковому аллергену (по данным кожных проб), показателей комплемента, агглютининов, опсонинов. Однако методы определения этих показателей для нозологической диагностики ревматизма и определения степени активности ревматического процесса получили солидную проверку и вошли в широкую врачебную практику, поэтому подробнее на их оценке мы остановимся в разделе диагностики болезни.

Экспериментальное воспроизведение модели ревматического процесса и поражения сердца, суставов и других органов, начатое еще Ф. Клинге и продолженное Д. Е. Альперном, В. Т. Талалаевым и др., в последнее время в широком плане развернутое в Институте ревматизма (М. И. Ундрицев, А. А. Тустановский, В. А. Евсеев, Н. М. Мазина, В. Д. Ахназарова и др.), хотя и не завершилось полным успехом, особенно в отношении воспроизведения характерной ашоф-талалаевской гранулемы, позволило сделать очень важный вывод: из многочисленных вариантов моделирования (лошадиная сыворотка, белок, гомогенат ткани сердца, суставов, почек, мозга, адъювант Фрейнда и др.) требованиям исследователя наиболее удовлетворяет именно та модель, для создания которой, помимо других антигенных раздражителей, в том или ином виде применялся стрептококковый антиген (вакцина, убитый или живой стрептококк).

Если принять во внимание нереальность и необоснованность требований к полному экспериментальному воспроизведению человеческой болезни вообще (а ревматизм, бесспорно, относится к числу чисто человеческих болезней), то отмеченные достижения экспериментальной ревматологии получают весьма существенное доказательное значение.

В связи с признанием этиологической и патогенетической роли стрептококковой инфекции при ревматизме за последние два десятилетия во всех странах проводится первичная и вторичная профилактика ревматизма с помощью пенициллина или сульфаниламидных препаратов. Бесспорным признается факт снижения заболеваемости ревматизмом, если уменьшается стрептококковая экспозиция (например, путем устранения из коллектива рассадников стрептококковой инфекции). Если в закрытом коллективе, например при поступлении в казарму новобранцев или учащихся в военную школу, делается инъекция пролонгированного пенициллина, то устраняется опасность возникновения эпидемической вспышки ангины и последующего заболевания ревматизмом. Энергичная и длительная (не менее 9 дней) пенициллиновая терапия, проведенная заболевшему ангиной не позднее 8-го дня, почти полностью гарантирует от последующего развития ревматизма. Если угрожаемого в отношении ревматизма, т. е. человека, страдающего часто рецидивирующим хроническим тонзиллитом, подвергнуть тонзиллэктомии, можно в значительной степени предупредить возможные осложнения, конечно, при условии, что в дальнейшем на него не будет повторно воздействовать стрептококковая инфекция.

В разделе профилактики будут представлены убедительные доказательства в пользу эффективности профилактики рецидивов ревматизма (вторичная профилактика) с помощью сульфаниламидов и антибиотиков.

Кратко перечисленные наблюдения не оставляют сомнения в этиологической роли стрептококка для развития как первичного ревматического заболевания, так и его рецидивов. Отсутствие эффекта первичной профилактики болезни чаще всего связано с запоздалым подавлением стрептококковой инфекции с помощью антибиотиков, когда микроб уже вызвал нарушение иммунитета, или с ранее возникшим серьезным ослаблением иммунологической адаптации. Из приведенных наблюдений и фактов родилась рабочая гипотеза, что «без стрептококка не возникает ни ревматизма, ни его рецидивов» (А. И. Нестеров).