О лекарствах. Ч. 6

Еще один путь биотрансформации, на котором мы позволили себе остановиться,— гидролиз. Ферменты, управляющие этим процессом, объединяются под названием гидролаз. Они расщепляют лекарства, яды, а в первую очередь, конечно, пищевые продукты (жиры, белки, крупномолекулярные углеводы) и различные метаболиты. Гидролитическому разрушению подвергаются как раз те чужеродные вещества, которые в своей структуре имеют связи, характерные для жиров (сложноэфирные связи), белков (пептидные связи) и углеводов (гликозидные связи). Естественно, при такой биотрансформации образующиеся вещества по своему химическому строению совершенно непохожи на исходные, а их токсичность может изменяться в очень широких пределах — как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения.

Далеко не все гидролазы могут катализировать распад чужеродных соединений. В этом процессе участвуют лишь ферменты с низкой специфичностью, т. е. эволюционно приспособленные к атаке гидролитически уязвимых связей (сложноэфирной, пептидной, гликозидной), независимо от строения компонентов, объединенных этой связью в молекулу. Такими ферментами особенно богат желудочно-кишечный тракт. Поэтому многие лекарства при введении через рот не создают в крови (а следовательно, и в месте ,первичной фармакологической реакции) достаточной для проявления действия концентрации: они разрушаются гидролазами пищеварительного канала. Эти вещества приходится вводить только парентерально. В качестве примера мы назовем инсулин, гормон поджелудояной железы, регулирующий углеводный обмен. Он имеет строение белка и при введении в желудок будет (как и белки) распадаться на составляющие его аминокислоты. Вот почему люди, страдающие диабетом, должны вводить его, к сожалению, в виде инъекции.

Для медицинской практики очень большое значение имеет удлинение сроков действия лекарства— его (например, инсулин), создавая депо на месте введения, можно вводить реже. Управляя скоростью процессов биотрансформации, также легко удлинять или укорачивать действие. Последнее весьма важно для терапии отравлений, которая стала бы более эффективной, так как ускорение обезвреживания различных ядов способствовало бы быстрому снижению их концентраций.

Несколько слов о предупреждении осложнений, связанных с превращением лекарств. Совершенно ясно, как бороться с реакциями, возникающими вследствие дефицита нужных для организма метаболитов. Лекарства, биотрансформация которых требует метионина, цистеина и других незаменимых веществ, следует назначать в сочетании с последними. При этом, правда, ослабляется и эффективность самих лекарств, так как ускоряется их обезвреживание. В отношении остальных осложнений, имеющих то же происхождение, универсальных рекомендаций дать невозможно. Появление метаболитов, более токсичных, чем исходное лекарство, заставляет искать новые производные, биотрансформация которых пойдет по пути, исключающему образование токсичных соединений. Министерство здравоохранения СССР через фармакологический комитет требует от авторов новых препаратов данных по биотрансформации, прежде чем вещество получит разрешение на применение. Радикальное решение проблемы — управление биотрансформацией.

Теперь несколько слов о выделении лекарств и ядов.

Как только вещество появляется в крови, начинают функционировать системы, освобождающие от него внутреннюю среду. Яды и лекарственные препараты покидают организм различными путями. Почки и желудочно-кишечный тракт, легкие и кожа, лактирующие молочные, слюнные и даже слезные железы принимают посильное участие в выбросе чужеродных соединений.

Главенствующее положение занимают, конечно, почки. Они эволюционно приспособлены к очищению организма от шлаков, выполняют огромную работу, профильтровывая жидкую часть крови в сосудистых клубочках, а затем, тщательно отбирая нужные вещества, вместе с водой всасывают их в так называемых канальцах. Канальцы выстланы особым эпителием, который не только выполняет функцию реабсорбции (обратное всасывание) воды и различных метаболитов, но и выделяет в просвет канальцев некоторые вещества, не способные к фильтрации.

Почками выделяется подавляющее большинство лекарств и ядов. Растворенные в крови, они вместе с ней фильтруются в клубочках и попадают в канальцевый аппарат. Вещества белкового характера с большим молекулярным весом, глюкурониды, сульфаты и некоторые другие продукты превращений лекарств, отдельные антибиотики (пенициллин) через клубочковые фильтры не проходят и выделяются канальцевым эпителием. В канальцах часть неизмененного вещества подвергается обратному всасыванию и вновь поступает в общий кровоток. Практически пол­ностью после фильтрации покидают организм ацетилированные и метилированные производные лекарств и ядов, так как они не реабсорбируются.

Важное место занимает и желудочно-кишечный тракт. Во-первых, им выделяются те вещества, которые при введении через рот всасываются не полностью. Во-вторых, весь он выстлан эпителием, который, так же, как канальцевый, способен выделять в просвет пищеварительного канала многие вещества, и наконец, в-третьих, именно сюда открываются выводные протоки желез печени (желчный проток), поджелудочной железы, вместе с секретом которых выделяются лекарства и яды.

Через легкие организм покидают газообразные вещества и летучие жидкости. Как только во время ингаляционного наркоза мы снизим концентрацию наркозного средства (эфир, фторотан, закись азота и др.) во вдыхаемом воздухе, мгновенно начинается переход вещества из крови, протекающей по малому кругу кровообращения (легкие), в просвет альвеол.

Все остальные пути выведения лекарств и ядов (молочные, потовые, сальные и слюнные железы) не имеют существенного значения, так как их участие ненамного ускоряет очищение организма. Однако, с другой стороны, именно эти системы выделения облегчают нам диагностику некоторых хронических отравлений.

Многие годы изучается возможность регулировать скорость выделения лекарств. Ясно, что, затормозив ее, можно удлинить время циркуляции, вещества в организме и тем самым увеличить эффективность лечения. Мы уже неоднократно упоминали о пенициллине. Антибиотик, наиболее активные препараты которого приходится вводить в инъекциях (в пищеварительном тракте он разрушается) через каждые 3 ч. Почему? А потому, что он очень быстро выделяется из организма. Изучая пути выведения пенициллина, удалось установить, что его «выбрасывает» канальцевый эпителий почек. А что, если одновременно с пенициллином вводить вещества, выделяющиеся тем же путем? Известно, что уровые кислотопродукты превращения лекарств при участии аминокислоты глицина выводятся, секретируясь в канальцах. Если сочетать назначение антибиотика с производными так называемой гиппуровой кислоты, длительность действия пенициллина возрастает до 6—8 ч (вместо обычных 2—3).

На путях выделения лекарства обычно концентрируются. Зная, каким путем выводятся средства, можно при различных заболеваниях назначать именно те, которые создают в заболевшем органе наибольшую концентрацию. Например, при воспалительных заболеваниях мочевыносящей системы используют вещества, выделяющиеся (и чем быстрее, тем лучше) почками. Нецелесообразно при цистите (воспаление мочевого пузыря) лечить больного тетрациклином или сульфадиметоксином, так как эти препараты почками выделяются медленно. Зато они накапливаются в желчи и могут помочь при воспалительных поражениях желчного пузыря и желчных протоков.

Способность лекарств и ядов концентрироваться на путях выделения имеет и большое токсикологическое значение. Действие многих ядов развивается на путях выделения. Некоторые осложнения лекарственной терапии также обусловлены накоплением лекарства в выделительном органе в концентрации, превышающей терапевтическую.

Сулема—однохлористая ртуть —очень ядовитое вещество. Ее ядовитость обусловлена одновалентным катионом ртути, который обладает способностью ковалентно (очень прочно) связывать тиоловые группы ферментов. При больших концентрациях сулема вызывает свертывание белка тканей, вступая в реакцию с анионными центрами белковых молекул.

При отравлениях сулемой вначале на первый план выступает ожог слизистой полости рта, пищевода, желудка (коагуляция белка). Затем часть ее всасывается; в крови и тканях концентрация иона ртути никогда не достигает уровня, при котором возможна реакция с карбоксилами (анионы) белков, и очень редко уровня, блокирующего тиоловые группы. Однако есть орган, где ртуть накапливается в количестве, достаточном для инактивирования ферментов. Это почка. Выделяясь из организма, ион ртути концентрируется в канальцах, вызывая их тяжелое поражение. Весь канальцевый эпителий слущивается, почки теряют способность очищать организм от шлаков, человек может погибнуть через несколько дней, но уже не от отравления сулемой, а от недостаточности почек. Способность ртути блокировать тиоловые ферменты используется в медицине. Имеются ртутьсодержащие лекарства, которые в терапевтических дозах угнетают преимущественно активность ферментов канальцевого эпителия, так как только на путях выделения ион ртути накапливается в концентрации, достаточной для реакции с группами белков. Если дозу увеличить, то может развиться отравление, аналогичное поздним стадиям сулемового.

Когда начали использовать в медицине сульфаниламиды, вещества с весьма малой токсичностью, считали, что никаких осложнений от их применения быть не может. Однако вскоре появились сообщения о повреждающем действии этих препаратов на мочевыносящие пути. В почках образовывались кристаллы, объединявшиеся в камни. Эти камни, закупоривая мочеточники, вызывали симптомы почечно-каменной болезни. Описано даже несколько случаев смерти от уремии (самоотравление организма при недостаточности почек), развившейся после назначения сульфаниламидов. Большинство сульфаниламидных препаратов выделяется почками. Растворимость их низкая (1:2000). Еще хуже растворяются ацетилированные производные, образующиеся из сульфаниламидов в процессе биотрансформации. В сутки больному назначают до 7,0 г препарата. Конечно, это количество не может без осадка раствориться в суточном количестве мочи (около 2 л). В крови и других тканях сульфаниламиды полностью растворены; почки же концентрируют их и создают условия для образования осадка. Осадок — это и есть кристаллы, а позже и камни.

Ионы брома, применяющиеся как успокаивающие средства, в больших концентрациях вызывают раздражение тканей. При назначении терапевтических доз бромидов этот эффект обычно не выявляется. Однако бромизм (хроническое отравление солями бромисто-водородной кислоты) всегда проявляется не только симптомами угнетения центральной нервной системы, но и воспалением слизистых оболочек. Когда бромизм начинают лечить, а лечат его большими дозами хлоридов (поваренная соль), которые ускоряют и увеличивают выделение бромидов из организма, симптомы со стороны центральной нервной системы исчезают, а раздражение слизистых оболочек в первые дни даже усиливается. У больного могут появиться насморк, конъюнктивит, воспаление мочевыносящих путей, понос и т. п.

Все объясняется выделением бромидов, которые концентрируются в клетках секреторного эпителия и вызывают раздражение слизистых оболочек, тем большее, чем выше скорость их выделения.

Лечение отравлений обязательно включает стимуляцию выделительных систем, и прежде – всего тех, которые ответственны за выброс яда, ставшего причиной отравления. Например, морфин. Больному грозит гибель от остановки дыхания, так как морфин угнетает дыхательный центр, расположенный в продолговатом мозге. Можно бесконечно долго делать искусственное дыхание и все-таки не спасти отравленного. Однако если искусственное дыхание сочетать с промыванием желудка (даже в том случае, если морфин был введен внутривенно), шансы на выздоровление резко возрастают. Оказывается, каким бы способом морфин ни попал в организм, через некоторое время он в значительных количествах обнаруживается в желудке. Для него главным путем выделения являются секреторные клетки, выстилающие слизистую оболочку желудка. Если промывание не делать, а ограничиться искусственным дыханием, яд из желудка поступит в тонкий кишечник, резорбируется, с кровью достигнет продолговатого мозга, затем частично опять выделится в желудок, оттуда перейдет в двенадцатиперстную кишку, и все начнется сначала.

При хронических отравлениях, когда яд в небольших количествах, но длительное время поступает организм, своевременная постановка диагноза имеет особенное значение. Речь идет о промышленных интоксикациях.

Человек много лет работает на производстве, имея дело с различными соединениями свинца, серебра, ртути. Каждый день он потребляет с воздухом, может быть, с пищей, микродозы этих веществ; концентрация их еще не достигает уровня, при котором становится возможной блокада активных белковых групп. Однако если не приостановить процесс накопления ядов в организме, скоро человек заболевает и иногда очень тяжело. Что же помогает поставить диагноз? Накопление этих соединений на путях выделения. Свинец частично выделяется в полость рта и окрашивает десны в черный цвет («свинцовая» кайма на деснах), и свинец и серебро могут выводиться потовыми железами и откладываться в коже, благодаря чему кожа приобретает своеобразный цвет (черный — при хроническом отравлении свинцом или аспидный — при отравлении серебром).

Итак, лекарство может действовать многопланово. Его эффективность варьирует в широких пределах в зависимости от скорости разнообразных процессов, в которые лекарство вовлекается. Прогнозировать эффект с достаточной точностью удается только при учете многочисленных факторов, оказывающих влияние на судьбу его в организме. И тем не менее лекарства— обязательный компонент лечения, а их арсенал пополняется с каждым годом.

Мы не можем описать его весь, да и в этом нет необходимости. Просто нам хотелось на примере препаратов, которые хорошо известны большинству наших читателей, показать, что такое фармакология применительно к конкретной группе лекарственных средств.