31.07.2014
О ревматизме
При длительной интенсивной гормональной терапии у отдельных больных могут выявиться симптомы истощения коры надпочечников — синдром гипокортицизма (резкая мышечная слабость, адинамия, боли в животе, артериальная гипотония, тошнота и др.), особенно опасный в период оперативного вмешательства, интеркуррентных инфекций, сильных эмоций и физического перенапряжения, когда потребность организма в глюкокортикоидах очень велика, а функции коры надпочечников подавлены предшествующей кортикостероидной терапией. Об этой опасности лечащий врач должен постоянно помнить при решении вопроса об оперативном вмешательстве у больного с длительной гормональной терапией.
Синдром гипокортицизма, чаще именуемый синдромом отмены, может возникнуть у больного при резком снижении дозировки кортикостероидов или при их внезапной отмене, что проявляется возвратом основных симптомов болезни, как правило, в более резкой форме, чем до лечения, и только что описанными симптомами гипокортицизма. В исследованиях Е. В. Флейшман определено состояние коры надпочечников (суточное выделение с мочой 17-оксикортикостерона) у 38 больных ревматизмом в условиях прерывистого циклического курса гормонотерапии. Установлено, что даже в первые дни после прекращения гормональной терапии базальная секреция оставалась нормальной, а при введении АКТГ оказалась нарушенной в половине случаев на протяжении 1—30 дней (по данным Е. В. Флейшман, нормальное содержание 17-ОКС в суточной моче составляет 1,5—12 мг, в крови 8—20 мкг%).
В эксперименте убедительно показано увеличение массы коры надпочечников под влиянием АКТГ и уменьшение ее под влиянием кортизона. У некоторых больных в процессе гормонального лечения уменьшается суточное выведение с мочой 17-кетостероидов, после отмены гормонов баланс быстро восстанавливается. При чрезмерном введении стероидных гормонов у отдельных больных, особо чувствительных к кортикостероидам, в процессе гормональной терапии могут выявиться симптомы гиперкортицизма (ожирение, лунообразное лицо, «горб буйвола» — отложение жира в межлопаточном пространстве), кожные растяжения (striae distensae) на животе, груди, бедрах, угри, аменорея, снижение libido, подкожные кровоизлияния, мышечная слабость, остеопороз и др., т. е. картина синдрома Кушинга.
Нарушения менструальной функции в процессе гормональной терапии у некоторых женщин трудно объяснить вне влияния последней на процессы внутрисекреторной регуляции в женском организме, особенно чувствительном в преклимактерическом периоде. Участие щитовидной железы, мужских половых желез, мозгового вещества надпочечников в процессе гормональной терапии выступает неотчетливо. Гипотеза Long о стимуляции коры надпочечников адреналином в период напряжения (стресса) не получила признания в связи с весьма медленным воздействием адреналина на стимуляцию коры надпочечников. Хотя оно и имеет место, но этим нельзя объяснить очень быструю реакцию гипофизарно-надпочечниковой системы на стрессовые раздражения. Представляется вполне обоснованным искать ответ на этот вопрос не в плане концепции Selye, где вся гормональная система регуляции оказывается своеобразно автономной и обезглавленной, а в аспекте активного участия центральной нервной системы.
Влияние стероидных гормонов на кроветворную систему весьма отчетливо и многообразно. Оно связано со стимуляцией красного и белого ростка кроветворной системы и угнетением лимфопоэза, что находит выражение в увеличении в циркулирующей крови количества эритроцитов и нейтрофилов при снижении количества эозинофилов, лимфоцитов и плазматических клеток. Стероидный общий нейтрофильный лейкоцитоз сочетается с уменьшением количества нейтрофилов в очагах воспаления, что говорит о разном механизме возникновения того и другого процесса. У многих больных под влиянием гормонального лечения наряду с лейкоцитозом и эритроцитозом может иметь место повышение количества тромбоцитов, наиболее выраженное у больных с пониженными исходными величинами их количества. Влияние гормонов на систему свертывания крови и фибринолитическую ее активность нуждается в новых специальных исследованиях, так как имеющиеся по этой проблеме сведения весьма противоречивы. Особого внимания в ревматологии заслуживает влияние кортикостероидов на систему соединительной ткани и капиллярно-соединительнотканные структуры. Это влияние хорошо систематизировано Glynn и определяется следующими показателями (с некоторыми нашими поправками):
1) подавлением всех проявлений местной воспалительной реакции, в том числе местного лейкоцитоза; 2) подавлением фагоцитарной активности ретикулоэндотелиальной системы; 3) замедлением заживления ран и переломов; 4) подавлением яимфоцитарной реакции и плазмоцитоза; 5) подавлением образования антител, аутоантител, глобулинов; 6) провокацией или усилением всех обычных бактериальных, вирусных, грибковых и протозойных инфекций; 7) уменьшением проницаемости кровеносных капилляров, серозных оболочек, клеток; 8) подавлением фермента гиалуронидазы и сопротивлением «фактору распространения»; 9) подавлением механизмов и клинических проявлений аллергии как немедленного, так и замедленного типа; 10) понижением чувствительности к некоторым лекарственным и анестезирующим веществам и к потере крови; 11) подавлением митотической активности, возможно, угнетением синтеза нуклеопротеидов; 12) подавлением продукции эозинофилов; 13) недостаточно изученным влиянием на свертывающую и фибринолитическую систему крови; 14) вероятно, антитоксигенным влиянием в отношении ряда инфекционных и других токсинов.
Реакция центральной нервной системы на кортикостероидную терапию имеет двоякий характер: а) улучшение общего состояния в связи с устранением или смягчением основных симптомов болезни; б) непосредственное возбуждающее влияние стероидов на корковые процессы (симптомы возбуждения, эйфория, бессонница, чувство беспокойства, тревоги, в отдельных случаях психозы). По данным В. М. Банщикова и Г. В. Столярова и др., симптомы психоза могут обнаружиться у 1,4—1,8—5,5% больных. Серьезные психоневротические реакции больных являются противопоказанием к стероидной терапии. До сих пор не удалось установить зависимости между дозировкой препарата и возникновением и тяжестью стероидных нарушений психики (Н. Д. Беклемишев).
Сравнительно частым проявлением патологических реакций со стороны центральной нервной сисемы на стероидное лечение некоторые авторы (Т. А. Невзорова) считают эпилептиформные припадки. В нашей многолетней практике мы ни разу не наблюдали такой реакции на гормональное лечение у больных ревматизмом и другими коллагеновыми болезнями.
Наиболее частые и значительные осложнения стероидной терапии, по данным разных авторов, колеблются в очень широком диапазоне — от 100 до 15—20%, причиной чего оказываются различия как в критериях побочных реакций, так и в составе больных, длительность и напряженность стероидной терапии. Некоторые авторы придают слишком большое значение таким побочным реакциям, как повышенный аппетит, угри, лунообразное лицо, эйфория, временное нарушение менструального цикла, небольшое повышение артериального кровяного давления и др.
В исследованиях Американской ассоциации по ревматизму, охватывающих 446 больных, процент побочных значительных реакций достигает 46. Однако Glynn подвергает серьезной критике эту цифру в связи с неоправданным критерием оценки тяжести побочных реакций и известным субъективизмом отдельных авторских коллективов, участвовавших в работе.
К числу наиболее важных, клинически значимых и сравнительно частых побочных реакций кортикостероидной терапии следует отнести:
1) пептические язвы, прободения язвы, желудочно-кишечные кровотечения;
2) артериальную гипертензию, особенно опасную у пожилых людей с симптомами атеросклероза, нарушения гемодинамики, повышения свертываемости крови. Наличие компенсированной гипертонии некоторыми авторами (Glynn и др.) рассматривается как относительное противопоказание к стероидной терапии, что едва ли правильно при лечении больных с тяжелыми формами инфекционного неспецифического (ревматоидного) полиартрита, системной красной волчанки, когда возникает необходимость в длительной и массивной стероидной терапии;
3) обострение активного туберкулезного очага в легких. В последнее время ряд авторов (Н. А. Шмелев и др.) рекомендуют лечение туберкулеза легких стероидами в сочетании со стрептомицином, фтивазидом и другими противотуберкулезными препаратами;
4) появление психотических симптомов;
5) симптомы коронарной недостаточности;
6) симптомы сахарного диабета;
7) склонность к нагноительным процессам;
8) почечную недостаточность;
9) гипофункцию коры надпочечников. Перечисленные наиболее серьезные побочные явления стероидной терапии служат и основными критериями для определения противопоказаний к этой терапии. Многие авторы делят противопоказания на абсолютные и относительные, желая подчеркнуть особую важность глубокого предварительного исследования больного до назначения гормональной терапии и необходимость тщательного контроля за состоянием здоровья больного в процессе лечения, что следует признать вполне оправданным и нарушение чего служит главной причиной опасных побочных явлений стероидного лечения. По мере накопления клинического опыта постепенно происходит своеобразная переработка противопоказаний для гормональной терапии, главным образом в сторону их смягчения. Решающая роль принадлежит не официальным канонам или статистическим обзорам, а клиническому мышлению и опыту лечащего врача.
Даже кратко изложенные данные об основных проявлениях действия на организм стероидных гормонов позволяют утверждать, что кортизон и его аналоги и производные — это не обычные лечебные средства с определенной фармакологической характеристикой, имеющие твердо установленные показания и противопоказания к применению, а вещества сложного и глубокого воздействия на весь организм.
Представляется необходимым из очень большой суммы компонентов фармакодинамики стероидных гормонов элиминировать основные, которые определяют лечебный эффект стероидных гормонов. Опираясь главным образом на результаты многотысячных клинических наблюдений и, естественно, учитывая важные итоги экспериментальных исследований, в лечебном эффекте стероидных гормонов можно выделить следующие основные показатели.
1. Противовоспалительное и противоаллергическое влияние кортикостероидов, которое выступает особенно отчетливо при лечении всей группы ревматических, коллагеновых и многих инфекционных заболеваний. Его можно связать со стероидным подавлением плазмоцитоза и выработки антител и аутоантител (П. Ф. Здродовский), с нарушением связи антигена с антителами и последних с тканями; с подавлением активности гиалуронидазы и гистамина и обусловленной ими проницаемости капилляров, значительно повышенной при всех воспалительных и аллерго-воспалительных процессах. В наблюдениях Polzer и Steffen (1956) отмечено тормозящее влияние стероидов на связь аутоантител с тканями. В экспериментах А. Н. Орловой (1958) при введении кортизона с одновременной сенсибилизацией кролика лошадиной сывороткой предупреждалось появление феномена Артюса и характерных аллергических гранулематозных образований в миокарде кролика, а аллергический артрит возникал в менее выраженной форме по сравнению с контролем.