Болезни, обусловленные генными мутациями

date30.07.2014 "Наследственность и здоровье человека" authorАвтор: Е.Ф. Давиденкова

В клетках человека, так же как в клетках растений и животных, происходят различные мутации, т. е. в его геноме (совокупность генов в гаплоидном наборе хромосом) происходят изменения генетического материала. Мутации могут касаться либо отдельных генов, и тогда их принято называть «точковыми», или возникать в отдельных участках или целой хромосоме.

Еще древнегреческий врач Гиппократ высказывался о том, что в основе любой патологии лежит нарушение химического состава жидкостей организма. В начале XX столетия английский врач А. Гаррод, изучая нарушения обмена веществ, в частности при подагре, предложил для подобных нарушений обозначение «врожденные ошибки обмена веществ». До 40—50-х годов изучение генных мутаций у человека интересовало больше клиницистов, которые занимались описанием и установлением типа наследования, так как биохимия была еще недостаточно развита. Однако уже в 30-е годы норвежский ученый А. Флеминг при исследовании химического состава мочи у детей с врожденным слабоумием выделил неизвестное соединение, которое оказалось фенилпиро-виноградной кислотой. Это заболевание, характеризующееся тяжелой умственной отсталостью и судорожными припадками, получило название фенилкетонурии. Впоследствии выяснилось, что оно обусловлено отсутствием активности фермента фенил-аланингидроксилазы. Доказано, что фенилкетонурия наследуется аутосомно-рецессивно. Следовательно, пораженными могут оказаться только дети, которые от обоих родителей унаследовали одинаковый ген, находящийся у последних в рецессивном состоянии.

Болезни, обусловленные генными мутациями, могут наследоваться по доминантному, рецессивному и сцепленному с полом (с Х-хромосомой) типу.

Болезни с доминантным типом наследования. Аутосомно-доминантное наследование характеризуется прямой передачей дефектного гена от пораженного родителя к детям. Если мутантный доминантный ген имеет 100%-ную пенетрантность, то риск рождения больного ребенка в этой семье при каждой беременности будет равняться 50%. Однако для некоторых доминантных мутантных генов наблюдается неполное их проявление или экспрессивность. В таких случаях у больных некоторые симптомы могут не проявляться. Таким образом, очевидно, что в ряде случаев патологии необходим тщательный анализ семейной схемы — родословной.

Далее, для некоторых доминантных генов характерна неполная пенетрантность, т. е. вредное действие не проявляется или бывает настолько незначительным, что может быть выявлено только при специальном исследовании. Заболевания или какой-либо признак могут проявляться не в каждом поколении, т. е. больным может быть дед и внук или внучка (в таких случаях передача признака не зависит от пола) при клинически здоровых родителях.

Если же окажется, что поражен только ребенок, а в предшествующих поколениях никто не страдал данной патологией, то это должно быть объяснено вновь возникшей доминантной мутацией. Дефектный ген от больного будет передаваться в последующие поколения.

Семейная схема при рецессивном типе передачи заболеванияБолезни с рецессивным типом наследования. Изменению или мутированию могут подвергаться и рецессивные гены. Однако если мутация доминантного гена сопровождается изменением контролируемого им признака, то мутация рецессивного гена не вызовет каких-либо фенотипических изменений, в том числе и нарушений обмена. Измененную функцию рецессивного мутантного гена будет компенсировать аналогичный нормальный ген, расположенный в таком же локусе гомолргичной хромосомы. Рецессивный мутантный ген может передаваться через несколько поколений и не проявиться до тех пор, пока в результате брака между двумя носителями не появится ребенок, унаследовавший одинаковый дефектный ген и от отца, и от матери. На рис. 4 представлена схема (родословная) семьи, несколько здоровых членов которой являлись носителями рецессивного мутантного гена. Это было выяснено при обследовании, предпринятом из-за появления больного ребенка. Поскольку патологические гены относительно редки в популяции, то вероятность встречи носителей одного и того же мутантного гена значительно повышается в браке между родственниками. Вот почему браки между близкими родственниками за­прещены законом.

Аутосомно-рецессивный тип наследования присущ многим генам, обусловливающим такие тяжелые наследственные заболевания, как амавротическая идиотия Тея-Сакса, амиотрофия Верднига—Гоффмана, фенилкетонурия, галактоземия, муковисцидоз, семейный кретинизм, врожденная глухонемота и др.

Возможность появления пораженного потомка составляет 25% (см. рис. 1).

Наследственно обусловленные нарушения биохимического обмена, вызванные рецессивными генами, представляют значительные трудности для диагностики, так как в большинстве случаев неизвестно первичное биохимическое нарушение. Но именно для этой группы заболеваний особенно важно установить диагноз до появления цепи вторичных нарушений (например, умственной отсталости, судорог), которые даже при лечении плохо поддаются обратному развитию.

В последнее десятилетие разработаны методы раннего определения некоторых наиболее частых наследственных болезней, как фенилкетонурия, галактоземия, гипотиреоз, муковисцидоз. Они получили название экспресс-методов и позволяют поставить диагноз уже в первый месяц жизни ребенка.

Своевременное исключение из питания детей с фенилкетону-рией фенилаланина спасает ребенка от тяжелых осложнений. При галактоземии из диеты ребенка исключается материнское молоко. Члены семей выявленных больных активно наблюдаются в медико-генетических консультациях, так как только специалисты-генетики могут дать правильный совет относительно целесообразности дальнейшего деторождения в этих семьях.

Наследственные заболевания, сцепленные с Х-хромосомой. Наследование признаков, сцепленных с Х-хромосомой, передается и по доминантному, и по рецессивному типу. Доминантный тип наследования установлен только при нескольких заболеваниях: семейная гипофосфатемия с рахитом, резистентным к витамину D, остеодистрофия Олбрайта, при которой у больных отмечается маленький рост, укороченные конечности, ожирение, гипоплазия (недоразвитие) зубной эмали и некоторые другие нарушения. Женщина, страдающая таким заболеванием, может передать его половине своих детей (как мальчикам, так и девочкам). Если болен мужчина, все его сыновья будут здоровыми, так как получат от него Y-хромосому, а не Х-хромосому с мутантным геном, но все дочери унаследуют вместе с Х-хромосомой и болезнь.

Для рецессивного (сцепленного с полом) наследования характерны иные закономерности. Они обусловлены тем, что мутантный ген, локализованный в Х-хромосоме, активен у мужчин (у них ведь нет второй Х-хромосомы) и не проявляется у женщин, имеющих доминантный нормальный ген в другой Х-хромосоме. Если женщина является носительницей рецессивного мутантного гена, то она передаст его половине своих сыновей, у которых он обусловливает заболевание, и половине дочерей, которые будут носителями мутантного гена, оставаясь сами клинически здоровыми. По такому типу наследуются одна из форм прогрессивной мышечной дистрофии (Дюшенна), которая развивается у мальчиков школьного возраста, гемофилия А и В, дальтонизм, перламутровая форма ихтиоза, гидроцефалия, микрофтальм или анофтальм, сочетающийся со скелетными аномалиями, и др.

Для некоторых наследственных заболеваний известен не один, а несколько типов наследования. К их числу относятся доминантная и рецессивная формы амиотрофии Шарко-Мари, спастического паралича, наследственной атаксии: при этих заболеваниях доминантная форма, как правило, начинается в более позднем возрасте и протекает более легко, чем рецессивная форма.