18.07.2014
Алкогольная болезнь
Лабораторные изменения вызваны многосторонним влиянием алкоголя и его метаболитов на обмен веществ, а также повреждением, внутренних органов. В печени метаболизируется 75% алкоголя. Наибольшее значение в окислении алкоголя имеет фермент алкогольдегидрогеназа (АДГ), для действия которого необходим никотинамид-аденин-динуклеотид (НАД). Образующийся продукт первого этапа окисления — ацетальдегид (ацеталь) при участии ацетальдегидрогеназы (ацеталь ДГ) и в присутствии НАД окисляется в молочную кислоту, которая включается в гликолиз. По сравнению с этанолом ацеталь более токсичен — доказано его повреждающее действие на печень, эндотелий сосудов, миокарда, эндокринную систему. Он является неспецифическим ингибитором моноаминооксидазы (МАО), тромбоцитов, взаимодействует с эритроцитами, нарушая их нормальный заряд, что служит одной из причин макроцитоза. Накопление ацеталя в крови вследствие алкогольного эксцесса на фоне назначения ингибирующих ацетальдегидрогеназу препаратов (антабус) приводит к тяжелой интоксикации, нередко с летальным исходом.
Предполагается наличие биохимической предрасположенности к алкоголизму в виде генетически детерминированной низкой активности печеночных энзимов, окисляющих алкоголь АДГ и особенно ацеталь ДГ, что может быть установлено при исследовании биоптатов ткани печени.
Для ранней диагностики алкоголизма имеет значение его способность взаимодействовать с рядом других ферментов с ингибицией или индукцией их активности. Повышение активности ГГТ сыворотки крови связано с индукцией алкоголем этого фермента, локализованного преимущественно в печени. Снижение активности дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты (ДАД) в эритроцитах обусловлено ингибицией фермента алкоголем. Значительное уменьшение активности МАО тромбоцитов вызвано ингибирующим эффектом ацеталя. Наиболее чувствительна проба на ГГТ. Однако следует учитывать, что тяжелые дистрофические изменения в печени, в том числе и неалкогольной этиологии, сопровождаются выходом ГГТ в кровоток.
Нарушения углеводного обмена, вызванные алкоголем, имеют важное клиническое значение. Требующее НАД окисление алкоголя и ацеталя нарушает гликонеогенез, так как блокируется образование из молочной кислоты пирувата — основного продукта, необходимого для ресинтеза глюкозы. Блокада гликонеогенеза сохраняется до тех пор, пока не будет метаболизирован весь выпитый алкоголь. Развивающийся в этих условиях дефицит глюкозы, крайне необходимой для нормального функционирования ЦНС, может быть компенсирован только за счет запасов гликогена в печени. При многих формах алкоголизма, когда запасы гликогена в печени минимальны (алкогольная болезнь печени, индуративный панкреатит), при несбалансированном питании алкоголиков, а также у детей алкогольный эксцесс осложняется тяжелой гипогликемией, нередко ведущей к гипогликемической коме. К факторам, вызывающим дополнительное кратковременное снижение уровня глюкозы крови, относится способность алкоголя уменьшать всасывание глюкозы в ЖКТ и увеличивать секрецию инсулина (путем взаимодействия с циклическим АМФ клетки).
Гипергликемия — симптом висцерального алкоголизма, проявление алкогольного индуративного панкреатита.
Нарушение жирового обмена (гиперлипидемия) — характерное биохимическое проявление алкоголизма. В процессе утилизации алкоголя, идущего с потреблением НАД, замедляется конечный этап окисления жирных кислот — превращение р-оксимасляной кислоты в ацетоуксусную. Кроме того, под действием алкоголя усиливаются синтез триглицеридов в печени и их секреция в кровь, нарушается потребление мышечной тканью неэстерифицированных жирных кислот и триглицеридов, уменьшается клиренс хиломикронов. Чаще наблюдается гиперлипопротеинемия IV типа. В сыворотке крови значительно повышен уровень липопротеинов высокой плотности, в том числе связанных с холестерином, а также триглицеридов. После еды может резко повышаться сывороточная концентрация хиломикронов, что рассматривается как одна из причин атаки алкогольного панкреатита. Отмечается связь между гиперлипидемией и макроцитозом эритроцитов, их морфологическими изменениями, гемолизом. Выраженная гипертриглицеридемия ассоциирована с диффузным стеатозом и тяжелым гемолизом (синдром Zieve).
Влияние на эндокринную систему занимает важное место среди метаболических эффектов алкоголя. Алкогольный эксцесс сопровождается накоплением адреналина, норадреналина и серотонина в организме, что связано с усилением синтеза катехоламинов и влиянием ацеталя. Последний индуцирует выброс адреналина и норадреналина из надпочечников и одновременно препятствует разрушению катехоламинов и серотонина, ингибируя МАО тромбоцитов. Гиперкатехоламинемия во многом определяет патогенез и клиническую картину острой алкогольной интоксикации, имеет значение в патогенезе алкогольной кардиомиопатци.
При алкоголизме развиваются нарушения со стороны системы гипоталамус—гипофиз—надпочечники — уменьшается секреция соматотропного гормона и запас катехоламинов, отсутствует адекватная реакция (в виде увеличения секреции АКТГ, кортизола, катехоламинов) на различные стрессовые факторы. Нарушениями адаптации частично объясняют распространенность и тяжесть течения инфекционных заболеваний при алкоголизме и случаи внезапной смерти алкоголиков.
Значительно реже при алкоголизме наблюдается гиперпродукция эндогенных глюкокортикоидов за счет прямого стимулирующего действия алкоголя (ацеталя) на кору надпочечников (алкогольный псевдосиндром Кушинга). Изменения в уровнях половых гормонов, крови (снижение андрогенов, повышение эстрогенов) связаны с ингибирующим влиянием алкоголя на синтез тестостерона и гонадотропного гормона, а также с нарушением эстрогенинактивирующей функции печени.
Водно-электролитные нарушения свойственны как алкогольному эксцессу, так и алкоголизму. В свиязи с ингибирующим влиянием алкоголя на секрецию антидиуретического гормона и процессы реабсорбции в проксимальных почечных канальцах в период интенсивного алкогольного эксцесса нередко наблюдается выраженная полиурия со склонностью к дегидратации. Накоплением в крови молочной кислоты и потерей с мочой фосфатов и бикарбонатов объясняется частое развитие у больных алкоголизмом (без ЦП) метаболического ацидоза. Алкоголь замедляет аэробный гликолиз, так как необходимый для этого процесса НАД потребляется при окислении алкоголя. Дефицит НАД приводит к блокаде образования пирувата из лактата, последний накапливается в крови. Лактатемия — характерный биохимический признак острого алкогольного эксцесса. Индуцированная алкоголем гиперлактатемия особенно опасна у лиц с тканевой гипоксией (хроническая , пневмония, выраженный атеросклероз), когда после эксцесса может легко развиться декомпенсированный молочно-кислый ацидоз — крайне неблагоприятное прогностически осложнение и одна из причин внезапной смерти у алкоголиков. Следует подчеркнуть, что для алкогольного ЦП характерен дыхательный алкалоз, связанный с гипервентиляцией. Развитие при ЦП метаболического ацидоза может быть вызвано помимо гиперлактатемии почечным канальцевым ацидозом.
Генез гипокалиемии при алкоголизме связан с замедлением эробного гликолиза, потерей К+ с мочой (при алкогольной полиурии), нарушением всасывания (при индуративном панкреатите). На стадии ЦП к гипокалиемии приводят вторичный гиперальдостеронизм, почечный кальцевый ацидоз, лечение салуретиками. Гипокалиемия наряду с дефицитом магния играет важную роль в патогенезе алкогольной миопатии и кардиомиопатии, способствует инфицированию почечной ткани и нарушениям микроциркуляции. Особенно опасна гипокалиемия при декомпенсированном ЦП. Выраженная и нередко опасная для жизни гиперкалиемия — типичное проявление алкогольного синдрома. Резкое уменьшение натрийуреза в сочетании с гипонатриемией (за счет разведения и нарушения клеточного метаболизма), выявляемые при алкогольном ЦП, ОАГ, ранний признак гепаторенального синдрома. Для острого канальцевого некроза при алкоголизме характерна значительная потеря натрия с мочой и преходящая истинная гипоонатриемия, быстро переходящая в гипернатриемию при присоединении анурии.
Нарушения обмена макроэлементов (магний, цинк, медь, железо) характерны для алкоголизма. Дефицит цинка и магния чаще ассоциирован с нейроалкоголизмом и ЦП. Повышенное содержание железа у алкоголиков объясняют его усиленным всасыванием из ЖКТ и ускоренным распадом гема за счет укорочения жизни эритроцитов. Гемохроматоз нередко сочетается с алкоголизмом.
Алкоголь влияет на фосфорно-кальциевый обмен. При дли.-тельно текущем висцеральном алкоголизме нередко обнаруживается уменьшение всасывания Са++ в ЖКТ (в сочетании с потерей его с мочой), фосфатов, магния, что приводит к деминерализации костной ткани с диффузным остеопорозом, мочекаменной болезни, нефрокальцинозу. Выраженная гипофосфатемия и гипомагнийемия могут стать причиной коматозного состояния, тяжелого гемолиза.
Влияние алкоголя на витаминный обмен в первую очередь связано с его антагонизмом к фолиевой кислоте и витамину В6. Макроцитарная и сидеробластная анемии — характерные симптомы хронического алкоголизма. Определенное диагностическое значение имеют и морфологические изменения эритроцитов, связанные гиперлипидемией: обнаружение мишеневидных, отростчатых клеток, стомацитов.
Иммунологические сдвиги при алкоголизме имеют диагностическое и прогностическое значение. Уже на ранней стадии алкоголизма отмечается кожная анергия па туберкулин (почти у половины больных), уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови со снижением скорости их миграции, уменьшением фагоцитарной активности и клиренса антигенов. Часто наблюдается снижение концентрации С-реактивного белка, анти-О-стрептолизинов, гаптоглабина сыворотки крови, в слюне — концентрации полисахаридных антигенов групп крови.
Истинный иммунодефицит наблюдается при индуративном панкреатите с тяжелым нарушением всасывания. При других формах висцерального алкоголизма уровень Т- и В-лимфоцитов не снижен (В-клетки, наоборот, чаще повышены), а концентрация иммуноглобулинов сыворотки крови, как правило, повышена. Антитела к АГ и циркулирующие ИК, содержащие АГ, обнаруживаются преимущественно при ОАГ, значительно реже—при других формах алкогольной болезни печени, панкреатите, миокардиопатии, что снижает диагностическую ценность их выявления.
Повышение уровня иммуноглобулинов сыворотки крови — менее специфичный для алкоголизма, но более постоянный феномен. Для ранней стадии висцерального алкоголизма характерно повышение уровня IgA, в меньшей степени — IgM сыворотки крови. На стадии алкогольного ЦП к гипериммуноглобу-линемии А присоединяется повышение уровня Ig G. Прогностическое значение придается ассоциации алкоголизма с антигенами .системы HLA Bs и DRS. Обнаружение этих антигенов сочетается с более высоким уровнем иммуноглобулинов, наличием антинуклеарного фактора и антител к гладкой мускулатуре. При этом отмечается более быстрое прогрессирование алкогольной болезни печени с частыми рецидивами ОАГ и формированием ЦП. Повышение уровня IgA сыворотки крови (в 2—3 раза выше нормы) более свойственно алкогольной болезни печени и алкогольному ГН. При этом установлено, что повышен преимущественно секреторный IgA-полимер (IgA2-cyбкласс). В составе IgA при алкоголизме обнаружены антитела к бактериальным и пищевым антигенам, накапливающимся в крови в связи с портальной гипертензией и поражением этанолом кишечника и поджелудочной железы. Считается, что антитела к АГ также относятся к классу IgA. Определенную роль в генезе гипер-IgA-емии играет нарушение элиминации IgA и Ig А -содержащих ИК, связанное со снижением фагоцитоза и поражением печени.
Участие в патогенезе висцерального алкоголизма иммунологических механизмов с активацией системы комплемента по альтернативному пути подтверждается обнаружением С3в ряде случаев — АГ, в составе ИК, локализованных в почечных клубочках, печени, сосудах кожи.
Гиперферментемия — выход цитоплазматических ферментов в межклеточное пространство, в периферическую кровь — один из признаков висцерального алкоголизма. Алкоголь прямым путем или опосредованно (ацеталь, ИК, нарушения микроциркуляции) вызывает повреждение клетки, тем самым индуцируя гиперферментемию. Для топической диагностики висцерального алкоголизма целесообразно определять изоферменты лактат-дегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы (ЩФ), а-амилазы, аспарагиновой аминотрансферазы (ACT). Однако следует учитывать, что далеко не всегда выраженность гиперферментемии отражает тяжесть висцерального алкоголизма. Тяжелое алкогольное поражение печени (включая ОАГ) может протекать в отсутствии значительного повышения уровня ACT и АЛТ. Определение -изоэнзимного спектра КФК не является надежным методом ранней диагностики алкогольной кардиомиопатии.
АлкоголизмКроме того, большинство энзимных методов неспецифично, так как многие заболевания печени, миокарда, мышц, поджелудочной железы неалкогольной этиологии также сопровождаются гиперферментемией, поэтому рекомендуется применять ферментные тесты в комплексе с другими биохимическими и лабораторными методами (табл. 12). Для установления алкогольной этиологии поражения внутренних органов важно определять лабораторные показатели в динамике — до и после абстиненции. Для висцерального алкоголизма характерна быстрая (за 3—4 нед) нормализация активности ферментов крови, показателей билирубина, мочевой кислоты, протеинурии, гематурии. Нормализация Нв, клубочковой фильтрации происходит при алкоголизме более медленно — за несколько месяцев абстиненции.
Наиболее чувствительны для выявления хронического злоупотребления алкоголем следующие тесты: определение ГГТ крови – (положительно более чем в 90% случаев), измерение среднего корпускулярного объема эритроцитов (СКОЭ) (80— 95%), определение липопротеинов высокой плотности в плазме (60%), ACT крови (60—70%), числа тромбоцитов крови (50%).
Помимо выявления хронического злоупотребления алкоголем, проверки достоверности абстиненции, диагностики висцерального алкоголизма и установления его формы (печеночная, почечная, сердечная, панкреатическая и т. д.), лабораторные тесты эффективны для уточнения генеза коматозного состояния при алкоголизме.
Виды комы при алкоголизме разнообразны — гипоксическая (при кровотечении из ЖКТ), печеночная, уремическая, гипогликемическая и гипергликемическая. Коматозное состояние нередко наблюдается при миоренальном синдроме, осложнении лечения антабусом, гипофосфатемии, молочно-кислом ацидозе, бактериемическом шоке (при пиелонефрите). В связи с этим при развитии коматозного состояния необходимо определение Нв и гематокрита, билирубина (прямого и непрямого), печеночных, мышечных и панкреатических индикаторных ферментов, глюкозы, калия, натрия, фосфатов, лактата, этанола и ацеталя, креатинина, мочевины, мочевой кислоты крови, миоглобина мочи и крови, бактериемии и бактериурии.