Хронический алкогольный гломерулонефрит (ГН)

Хронический алкогольный гломерулонефрит (ГН) — частая форма поражения почек при алкоголизме. По нашим данным, частота алкогольного ГН составляет 12% среди верифицированных морфологически случаев хронического нефрита.

Патогенез. Иммунокомплексный генез ГН при алкоголизме доказывается выявлением в почечных клубочках и циркуляции иммунных комплексов (ИК), содержащих IgA и С3 — фракцию комплемента. В связи с этим большинство случаев алкогольного ГН относится к группе вторичных IgA -нефритов. Предположение об этиологической роли антигена АГ (антитела к нему относятся к классу IgA) подтверждено обнаружением АГ в составе гломерулярных ИК иммуногистохимическими методами. При электронной микроскопии в цитоплазме подоцитов и нефроцитов при алкогольном ГН наблюдается выраженная аккумуляция промежуточных филаментов, что рассматривается как маркер действия этанола (алкоголизма). Повышение уровня IgA сыворотки крови при алкогольном ГН связывают также с нарушением клиренса и элиминации IgA и ИК, содержащих IgA, за счет снижения фагоцитоза и поражения печени, а также с иммунным ответом на ряд других антигенов. В составе IgA, кроме антител к АГ, обнаружены антитела к бактериальным антигенам (Е. coli), антигенам пищевого белка. Избыточное образование этих антител обусловлено поражением этанолом кишечника, поджелудочной железы, нарушением портального кровообращения.

Для алкогольного ГН характерна гипокомплементемия и фиксация С3 в составе гломерулярных и циркулирующих ИК, что объясняют активацией системы комплемента (по альтернативному пути) аггрегированным IgA и эндотоксином грамотри-цательных бактерий, поступающим в кровоток при алкогольной болезни печени.

Не исключается и роль в патогенезе алкогольного ГН нефритогенного канальцевого антигена, образующегося вследствие прямого нефротоксического действия алкоголя на эпителий извитых канальцев, панкреатической гиперферментемии (трипсинемии), сопровождающей обострение алкогольного панкреатита.

Клиника. Алкогольный ГН проявляется латентным, гипертоническим, быстропрогрессирующим и нефротическим клиническими вариантами. К типичным для всех вариантов признакам относятся микрогематурия и иммунологические сдвиги — повышение уровня IgA сыворотки крови (более 300 мг%), гипокомплементемия (за счет С3-фракции) и выявление иммунных комп­лексов (ИК), содержащих IgA, C3, реже IgG, в почечных клубочках и периферической крови.

Латентный (гематурический) ГН, как правило, морфологически мезангиопролиферативный, нередко с выраженным тубулоинтерстициальным компонентом диагностируется у 50— 60% больных алкогольным нефритом. Обострение алкогольного латентного ГН наблюдается после алкогольного эксцесса, проявляется нарастанием микрогематурии (иногда эпизодом макрогематурии), протеинурии, умеренно выраженной гиперурикемией, нередко сопровождается падением клубочковой фильтрации с азотемией и транзиторной артериальной гипертензией. При этом параллельно с прогрессированием почечного процесса часто обнаруживаются признаки острого алкогольного гепатита, обострения хронического панкреатита, миокардиопатии. Для алкогольного ГН характерна двусторонняя безболевая гематурия, представленная (по данным фазово-контрастной микроскопии осадка мочи) измененными (гломерулярными) эритроцитами. Протеинурия выявляется у всех больных, у 1/3 — минимальная, у остальных — превышающая 1 г/сут. Более чем у 1/3 больных алкогольным латентным ГН отмечается значительное, нередко изолированное и рефрактерное к терапии (включая абстиненцию) снижение концентрационной способности почек, проявляющееся клинически депрессией относительной плотности мочи, полиурией, никтурией. Такая канальцевая недостаточность гистологически характеризуется выраженным тубулоинтерстициальным компонентом (ТИК)—тяжелой дистрофией, нередко атрофией нефроцитов, очаговой лимфогистио-цитарной инфильтрацией и диффузным склерозом стромы мозгового слоя почки, обнаружением иммунных комплексов на тубулярной базальной мембране.

Для алкогольного латентного ГН особенно характерна положительная клинико-лабораторная динамика при абстиненции — существенное и быстрое снижение протеинурии, гематурии мочевой кислоты крови. Нередко, но более медленными темпами, восстанавливается фильтрационная функция почек, нормализуется креатинин крови.

Нефротический ГН — мембранозный, мезангиокапиллярный, реже мезангиопролиферативный, выявляется почти в 20% случаев. Суточная потеря белка при алкогольном нефротическом ГН редко превышает 8—10 г, в связи с чем отечный синдром, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия выражены умеренно. Массивные отеки (анасарка) с резкой гипоальбуминемией чаще наблюдаются при сочетании алкогольного нефротического ГН с нарушением белково-синтетической функции печени (декомпенсированный ЦП) или малабсорбцией (индуративный панкре­атит). Следует иметь в виду и другую причину тяжелого нефротического синдрома при алкоголизме, ассоциированном с гнойными инфекциями, — вторичный амилоидоз почек.

К особенностям алкогольного нефротического ГН относятся нередкое выявление умеренной гиперурикемии, резистентность к терапии глюкокортикоидамл, возможность ремиссии при абсти­ненции (у 25% больных). Могут быть выделены два варианта течения алкогольного нефротического ГН. При первом варианте течения нефротический синдром (НС) развивается в дебюте нефрита, часты спонтанные ремиссии. При втором варианте с поздним присоединением НС (спустя несколько лет после появления протеинурии) наблюдается персистирующее или прогрессирующее течение без склонности к спонтанным ремиссиям.

Гипертонический вариант — морфологически мезангиопролиферативный нефрит с фибропластической трансформацией, нередко с исходом в нефросклероз, встречается в 10—15% случаев. Артериальная гипертония носит стойкий умеренный характер, контролируется гипотензивными средствами. Гипертоническому варианту алкогольного ГН свойственна микрогематурия, сочетающаяся с умеренной или минимальной протеинурией. Часто выявляется депрессия относительной плотности мочи при длительно компенсированной фильтрационной функции.

Быстропрогрессирующий ГН — экстракапиллярный, мезангиокапиллярный, диффузный фибропластический, относятся к наиболее редкой (7—8% случаев) и тяжелой форме алкогольного нефрита. Развивается при далеко зашедшем алкоголизме (более 15 лет интенсивного злоупотребления алкоголем), остро, на фоне атаки ОАГ или обострения алкогольного панкреатита. Проявляется нефротическим синдромом в сочетании с массивной микрогематурией (безболевой) и гипертонией. Возможен и остронефрический дебют. Гипертония не бывает злокачествен­ной и, как правило, не осложняется левожелудочковой недостаточностью. НС характеризуется протеинурией, не превышающей 10 г/сут, умеренной выраженностью диспротеинемии и ги-перхолестеринемии. Отечный синдром не достигает степени анасарки. Характерны выраженная нормохромная анемия и резкое ускорение СОЭ. Течение отличается быстрым падением фильтрационной функции с развитием необратимой уремии, в первые 2 года болезни, несмотря на абстиненцию и лечение иммунодепрессантами. Значительно реже, при развитии экстра­капиллярного нефрита на фоне алкогольного панкреатита, возможно восстановление функции почек (с нормализацией креатинина крови) спонтанное или вследствие терапии иммуно­депрессантами, плазмаферезом. Описано рецидивирующее течение экстракапиллярного быстропрогрессирующего нефрита с повторными эпизодами выраженной неолигурической почечной недостаточности с НС и макрогематурией, совпадающими по времени с обострениями алкогольного панкреатита. Вне обострений сохранялась полная клиническая ремиссия. В период обострений креатинин крови, по нашим и литературным данным, достигал 12 мг%.

Для быстропрогрессирующего алкогольного нефрита характерно частое присоединение тяжелых бактериальных инфекций (абсцедирующая пневмония, пиодермия и т. д.), которые могут привести к летальному исходу до наступления терминальной уремии.

у 50—60% больных алкогольным ГН поражение почек сочетается с другими формами висцерального алкоголизма, особенно часто — с алкогольной болезнью печени. При этом почти у половины больных алкогольным нефритом с гепатомегалией при биопсии печени диагностируется цирроз, нередко текущий латентно или субклинически. Часто обнаруживаются хронический панкреатит, кардиомиопатия, периферическая полинейропатия, поражение легких. По нашим наблюдениям, такой «системный» вариант алкогольного ГН встречается в более молодом возрасте, чаще проявляется НС, выраженными иммунологическими сдвигами — гипокомплемецтемией, циркулирующими ИК. У ,40—50% больных ГН развивается в отсутствии клинических проявлений алкогольного поражения других органов (изолированный вариант). Течение алкогольного ГН обычно медленно прогрессирующее с развитием ХПН у 30—40% больных; 5-, 10- и 15-летняя выживаемость составляет соответственно 79%, 74 и 51%. Прогноз хуже в более молодом возрасте, при «системном» варианте алкогольного нефрита, значительной протеинурии (более 1 г/сут), наличии НС, массивной микрогематурии. Прогноз также зависит от тяжести морфологического варианта алкогольного нефрита. Так, прогноз мезангиопролиферативного ГН существенно ухудшается при развитии его фибропластической трансформации и обнаружении тубулоинтерстициального компонента. Наиболее низкой выживаемостью характеризуются мезангиокапиллярный, лобулярпый, диффузный фибропластический и экстракапиллярный варианты алкогольного ГН. При всех этих вариантах терминальная уремия развивается в 6 раз чаще, чем при мезангиопролиферативном нефрите. Неблагоприятным прогностическим признаком является обнаружение гломерулярных ИК: 100% выживаемость наблюдалась только у больных с отрицательным результатом иммуногистохимического анализа почечной ткани. При обнаружении гломерулярных ИК, содержащих Сз, прогноз был хуже, чем при отсутствии в составе депозитов С3-фракции.

Диагностика. К диагностическим признакам алкогольного ГН относятся: безболевая микрогематурия и протеинурия в сочетании с повышением уровня IgA сыворотки крови, внепо-чечными проявлениями висцерального алкоголизма (в первую очередь — с гепатомегалией), умеренной гиперурикемией, отсутствие выраженной артериальной гипертензии. Характерна связь обострений с алкогольным эксцессом и положительная клинико-лабораторная динамика при абстиненции.

Следует подчеркнуть многообразие причин гематурии и отечного синдрома при алкоголизме. Генез гематурии помимо алкогольного ГН может быть связан с некротическим папиллитом, «алкогольной» подагрой (с рентгенонегативными уратными конкрементами), хроническим простатитом, гипокоагуляцией при декомпенсированном алкогольном ЦП.

Отеки с гипоальбуминемией могут быть вызваны нефротическим синдромом (ГН, вторичный амилоидов), атакой острого алкогольного гепатита, синдромом нарушения всасывания при индуративном алкогольном панкреатите. При изолированном варианте алкогольного ГН дифференциальная диагностика проводится с урологическими заболеваниями, протекающими с гематурией, первичным IgA-нефритом, генетическими нефритами (синдром Альпорта), анальгетической нефропатией, вторичным амилоидозом почек.

Для исключения урологического кровотечения (опухоли мочевой системы, почки, туберкулез, нефролитиаз, нефроптоз, некротический папиллит) применяются фазово-контрастная микроскопия эритроцитов мочи, цистоскопия, комплекс рентгенологических, радиоизотопных и ультразвуковых методов, оценивающих состояние паренхимы, чашечно-лоханочной и сосудистой систем почек. Для разграничения с первичным Igl-нефри-том используются абстинентная проба и биопсия почки. Абстинентная проба основана на определении в динамике (до и после 3—4 нед абстиненции) протеинурии, эритроцитурии, креатинина и мочевой кислоты крови. Важной морфологической особенностью алкогольного ГН является аккумуляция в цитоплазме подоцитов и иефроцитов промежуточных филаментов и иммуногистохимическое обнаружение в составе гломерулярных ИК антигена алкогольного гиалина.

Нефритический вариант алкогольного ГН следует дифференцировать с вторичным амилоидозом, осложняющим хронические гнойные инфекции, туберкулезом при алкоголизме. При этом наиболее надежным методом дифференциальной диагностики остается биопсия почки.

АлкоголизмПри «системном» варианте алкогольного ГН нередко возникает необходимость в его разграничении с подагрической нефропатией, генерализованным амилоидозом, подострым бактериаль­ным эндокардитом, системными васкулитами, хроническим активным гепатитом. Алкогольный ГН отличает от подагрической нефропатии отсутствие типичных кожно-суставных проявлений (тофусы, артриты мелких суставов), выраженной артериальной гипертонии, характер гиперурикемии (умеренная, преходящая) (табл. 8, 9). Генерализованный амилоидоз с поражением почек и «системный» вариант алкогольного ГН имеют ряд общих клинических проявлений: гепатомегалия, поражение миокарда, синдром нарушения всасывания. При первичном амилоидозе нередко выражена полинейропатия, при вторичном паранеопластическом — гиперурикемия. Однако алкогольному ГН не свойственны характерные для генерализованного амилоидоза спленомегалия, хроническая надпочечнико-вая недостаточность (выраженная артериальная гипотония), Алкоголизмтромбоцитоз (см. табл. 8, 9). Решающим в дифференциальной диагностике является обнаружение амилоидоза при биопсии слизистой десны, прямой кишки, печени (при ее увеличении) и особенно почки.

Важное практическое значение имеет своевременная дифференциальная диагностика алкогольного ГН с инфекционным эндокардитом (ИЭ). Для алкогольного ГН в отличие от ИЭ не характерны болевой характер гематурии, стойкая лихорадка, выраженная анемия, быстропрогрессирующая почечная недостаточность, поражение сердечных клапанов (см. табл. 8). При атипичном поражении сердца, нередко наблюдающемся при современном ИЭ (миокардит без формирования порока), лихо­радочно-анемическом синдроме, сопровождающем алкогольную болезнь (индуративный панкреатит, синдром Zieve и другие формы алкогольных гемолитических анемий), дифференциальная диагностика вызывает трудности. Выявление при лапароскопии признаков алкогольной болезни печени не исключает диагноза ИЭ, осложняющего алкоголизм. В связи с этим не потеряли своего дифференциально-диагностического значения такие симптомы ИЭ, как пятна Лукина, узелки Ослера, пурпура, снижение диастолического АД и изменение аускультативной картины сердца (ослабление тонов, усиление шумов), выраженность диспротеинемии (гиперпротеииемия, гипергаммаглобулинемия) и иммунологических сдвигов (повышение уровня IgG крови, выявление ревматоидного фактора, криоглобулинов, циркулирующих ИК, содержащих бактериальный антиген). Важное значение в разграничении ИЭ с алкогольным ГН имеют повторные исследования гемокультуры (лучше — из артериальной крови) и эхокардиография.

Нередко системный вариант алкогольного ГН напоминает узелковый периартериит (УП), проявляясь микрогематурией, поражением периферической нервной системы, сердца, гепатомегалией. От алкогольного ГН узелковый периартериит отличают характерное сочетание лихорадочно-анемического синдрома с асимметричным полиневритом, эозинофилией, абдоме-нальгиями. При алкогольном ГН пефротический синдром встречается чаще, быстропрогрессирующая почечная недостаточность и тяжелая гипертония — существенно реже, чем при УП. Для диагностики имеет значение и биопсия печени, выявляющая при УП картину хронического персистирующего гепатита с носительством HBs-антигена.

Важно подчеркнуть, что при подозрении па УП биопсия почки противопоказана. Типичная картина продуктивного васкулита с микроаневризмами и фибриноидным некрозом может быть обнаружена при биопсии кожно-мышечцого лоскута и почечной рентгеноангиографии.

Трудности в дифференциальной диагностике системного варианта алкогольного ГН с геморрагическим васкулитом возникают при атипичном течении последнего, когда васкулит дебютирует гематурией с гипериммуноглобулинемией, а системные проявления (пурпура, суставной синдром, абдоменальгии) выражены минимально или отсутствуют (присоединяются много позднее). Нередко такое атипичное течение наблюдается при синдроме геморрагического васкулита — параспецифической маске злокачественных опухолей, туберкулеза, лекарственной болезни, хронического активного гепатита (ХАГ).

В дифференциальной диагностике с ХАГ помимо клинических признаков имеют значение биохимическое (ACT, АЛТ, ЩФ, ГГТ) и иммунологическое обследования (уровень иммуноглобулинов, HBs-антиген, антитела к гладкой мускулатуре, криоглобулины). В то же время HBs-антиген нередко наблюдается при алкоголизме. Для ХАГ (особенно сочетающемся с синдромом Шёгрена) специфичной формой поражения почек является полный дистальный или проксимальный почечный канальцевый ацидоз, проявляющийся синдромом Фанкопи, выраженной гипокалиемией, нефрокальцинозом, гипохлоремиче-ским ацидозом. Характерен для ХАГ и нефротический ГН с наличием гломерулярных иммунных комплексов, содержащих HBs-антиген. Определяющими в дифференциальной диагностике являются биопсия печени и лапароскопия.

Лечение. Основной принцип лечения алкогольного ГН — полное исключение алкогольных напитков. В отсутствии эффекта от абстиненции при латентном варианте алкогольного ГН показано длительное применение препаратов 4-аминохинолинового ряда (дслагил, плаквенил). При снижении фильтрационной функции к делагилу могут быть присоединены антиаггреганты (курантил 250—300 мг в сутки в течение 4—6 мес). Нестероидные противовоспалительные препараты (метиндол, бруфен) могут назначаться при сохранной фильтрационной функции почек больным без тяжелого поражения печени (при ЦП противопоказаны). При стойкой гиперурикемии целесообразно лечение аллопуринолом (200—400 мг/сут) на фоне обильного щелочного питья. При нефротическом и быстропрогрессирующем вариантах алкогольного ГН используются глюкокортикоиды, цитостатики, плазмаферез, однако эффективность этих методов не доказана. При выборе гипотензивных следует исключать гепатотоксичные средства (ганглиоблокаторы, допегит), с осторожностью применять β-блокаторы. Тиазидные диуретики, которые могут усилить аммониемию и индуцировать гиперурикемию, противопоказаны.